不同剂量吲哚美辛预防内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎的应用效果

李敏利，汪志明，刘 炯，郭美霞，王 彬，吴晓尉，周俊明，张晓华

0 引 言

胆总管结石是临床常见疾病之一，急性期患者常伴有明显腹痛、寒战、高热、全身黄疸，如不能得到有效控制，严重患者可并发感染性休克甚至死亡。近年来，随着人类饮食习惯改变，胆总管结石发病率逐年上升。外科手术治疗曾是治疗胆总管结石最有效方法；伴随内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retro-grade cholangiopancreatography，ERCP)的发展，其微创技术在临床诊治应用中显现了巨大优势[1]。然而，在实际治疗过程中，ERCP也带来系列相关并发症，其中ERCP 术后急性胰腺炎(post ERCP pancreatitis，PEP)是 ERCP 术后常见的并发症之一[2-3]。研究发现，PEP的发病率为9.7%，而在高危患者中发病率高达30%，尽管绝大部分PEP为轻症或轻中症，少数重症患者继发持续性炎症反应，免疫功能受损，引起多器官功能损伤，严重影响预后，甚至导致临床死亡[4-6]。因此，如何预防PEP发生是临床、药理领域研究热点之一。尽管一些指南和荟萃分析显示，非甾体抗炎药吲哚美辛可有效降低PEP发生[7-8]。然而，围手术期吲哚美辛给药剂量及时机选择，目前尚未达成共识。因此，本研究旨在通过手术前后给予不同剂量吲哚美辛，观察术后患者并发PEP情况，为临床预防PEP提供更充足理论依据。

2 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2013年1月至2020年1月东部战区总医院消化科和普外科254例因胆总管结石行ERCP微创治疗患者的临床资料。纳入标准：①年龄18～80岁；②影像学检查明确诊断均为胆总管结石；③术前血清淀粉酶、脂肪酶、白细胞计数、CRP指标均正常。排除标准：①术前72h有急性胰腺炎或慢性胰腺炎者；②因胆总管恶性肿瘤或外压型病变导致胆管狭窄和梗阻及胰腺恶性肿瘤患者；③Oddi括约肌功能障碍；④严重促凝血功能障碍及合并其他多器官功能障碍不能耐受ERCP患者；⑤妊娠期或哺乳期妇女；⑥术前一周有应用非甾体抗炎药物史及此类药物禁忌者；⑦反复插管失败或术中放置胰管支架者；⑧术中有内镜下括约肌预切开、乳头球囊扩张；⑨单次手术插管次数超过5次；⑩有胰管支架置入史。

1.2治疗方法所有患者行ERCP前均禁食12 h，禁水6～8 h，术前10～20 min给予地西泮10 mg，山崀宕碱10 mg，哌替啶50 mg肌肉注射。术中心电监护常规监测生命体征。根据患者是否应用吲哚美辛分为5组：常规治疗组(ERCP常规治疗，术前及术后均未给予吲哚美辛处理，n=49)、术前100 mg吲哚美辛组(术前30 min给予100 mg吲哚美辛栓剂纳肛，n=52)、术前200 mg吲哚美辛组(术前30 min给予200 mg吲哚美辛栓剂纳肛，n=48)、术后100 mg吲哚美辛组(术后2 h给予100 mg吲哚美辛纳肛，n=50)、术后200 mg吲哚美辛组(术后2 h给予200 mg吲哚美辛纳肛，n=55)。所有患者术后给予常规预防感染、静脉输液治疗，尽量减少胰腺炎相关风险因素。

1.3观察指标收集各组患者术后6 h、24 h时间点血清标本，分别进行以下检测：①应用自动生化分析仪测定WBC、C反应蛋白(CRP)、淀粉酶、脂肪酶指标；②应用ELISA法测定血清IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)指标；③应用CT或MRI评估患者术后24h胰腺损伤情况。

2 结 果

2.1 患者基本情况特征患者胆总管直径小于1 cm者 227例(89.37%)，既往患急性胰腺炎73例(28.74%)。各组术前胆红素均在正常范围。患者年龄、性别、胆总管<1 cm、手术操作时间等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 行ERCP微创治疗患者临床一般资料情况Table 1 Characteristics of the general datas in each groups

2.2各组患者血清生化学相关指标比较术后6 h、24 h，吲哚美辛各组ERCP血清WBC、CRP、淀粉酶、脂肪酶指标均明显低于常规治疗组(P<0.05)。术后6 h、24 h，术后100 mg吲哚美辛组、术后200 mg吲哚美辛组血清WBC、CRP、淀粉酶、脂肪酶指标较术前100 mg吲哚美辛组、术前200 mg吲哚美辛组明显升高(P<0.05)。见表2。

表2 行ERCP微创治疗患者血清生化指标检测变化情况比较Table 2 Comparison of serum biochemical indices indexes in each

2.3各组患者血清炎症相关指标比较术后6 h、24 h，与常规治疗组比较，吲哚美辛各组血清IL-1β、IL-6、TNF-α指标均明显下降(P<0.05)；术后100 mg吲哚美辛组、术后200 mg吲哚美辛组IL-1β、IL-6、TNF-α指标较术前100 mg吲哚美辛组、术前200 mg吲哚美辛组明显升高(P<0.05)。见表3。

表3 各组患者血清炎症指标检测变化情况比较Table 3 Comparison of serum inflammation-related indexes in each

2.4各组患者高淀粉酶血症及PEP情况比较吲哚美辛各组高淀粉酶血症发生率及PEP发生率较常规治疗组明显减低(P<0.05)。术后100 mg吲哚美辛组、术后200 mg吲哚美辛组高淀粉酶血症发生率、PEP发生率较术前100 mg吲哚美辛组、术前200 mg吲哚美辛组明显升高(P<0.05)。见表4。

表4 各组患者高淀粉酶血症及PEP变化情况比较[n(%)]Table 4 Comparison of serum hyperamylasemia and PEP indexes in each groups n(%)

3 讨 论

PEP是ERCP术后较常见并发症。根据病情严重程度不同，PEP分为轻度、中度和重度，而预防重症PEP的发生对减少住院时间、降低死亡率有举足轻重的作用。有关PEP发生机制相关学说众多，其中炎症介质学说成为研究热点[9-10]。研究显示，胰腺腺泡细胞膜表面的磷脂酶A2是PEP早期炎症反应的主要启动因子，可促进炎症介质如前列腺素、白三烯、血小板活化因子大量释放，进而引起炎症反应进一步加重，最终导致脏器损伤[11-13]。因此，早期减少胰腺腺泡细胞损伤对减少炎症大量释放并降低PEP的发生显得尤为重要。吲哚美辛作为非甾体抗炎药物重要成员，是磷脂酶A2有效抑制剂，在预防胰腺炎的发生有良好效果[14-16]。

尽管多项临床研究采用吲哚美辛纳肛预防PEP发生，但是有关吲哚美辛最佳用药剂量和用药时间标准并未达成共识，导致各研究之间存在异质性。因此，本研究针对ERCP手术患者术前和术后不同时间点采用直肠给予不同剂量吲哚美辛进行对比研究，观察临床疗效。结果显示，术前给予高剂量200 mg吲哚美辛治疗方案与标准的100 mg吲哚美辛方案比较，炎症因子释放量、术后高淀粉酶血症及PEP发生率并无明显差异；同样，术后给予100 mg和200 mg吲哚美辛患者在ERCP术后各炎症指标及胰腺炎发生率及严重程度无明显差异，提示增加吲哚美辛剂量并未降低ERCP术后相关并发症的发生，这与Fogel等[17]研究基本一致。虽然包括吲哚美辛在内的非甾体抗炎，价格便宜，应用方便，且对预防ERCP术后胰腺炎的发生有重要预防作用，由于高剂量非甾体抗炎药物可增加胃肠道不良反应，部分甚至可能导致术后消化道出血等风险增加[18-19]。因此，采用标准剂量吲哚美辛对预防PEP的发生及保护患者围手术期安全具有重要意义。此外，本研究还发现，ERCP术前给予吲哚美辛处理组患者血清各炎症指标及胰腺炎发生率明显低于相同剂量吲哚美辛术后处理组，且各炎症指标变化趋势与PEP发生率在时间上基本一致，提示术前30 min应用吲哚美辛对预防ERCP术后炎症因子活化和释放、减少高淀粉酶血症及PEP的发生更为有效。

综上所述，ERCP术前直肠应用吲哚美辛可有效降低术后炎症反应程度以及PEP的发生，且术前用药效果明显优于术后用药；而双剂量直肠吲哚美辛在普通人群预防PEP方面并没有显示出更大的优势。但由于上述研究为回顾性研究，且样本量较少，可能导致潜在选择偏倚，因此，需要大量多中心双盲前瞻性研究进一步予以证实。