格列苯脲辅助“双C”方案对高龄妊娠糖尿病患者血清FABP4、PAPP-A表达的影响*

（延安大学附属医院 产科一病区，陕西 延安 716000）

妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus,GDM）是妇女常见的内分泌疾病，可导致多种不良妊娠结局[1]。目前临床上常推荐采用可以精准控制血糖的“双C”方案，即动态血糖监测系统和持续皮下胰岛素输注系统监控妊娠血糖[2-3]。格列本脲可以用于胰岛素抵抗GDM 患者的治疗[4]。许多研究表明脂肪酸结合蛋白质4（FABP4）和妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）表达水平均与糖尿病胰岛素抵抗存在密切联系[5-6]。故本研究采用格列苯脲辅助“双C”方案治疗高龄GDM，探讨其对血清FABP4和PAPP-A水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月—2017年12月于延安大学附属医院收治的120例高龄GDM 患者作为研究对象。按照随机数字表法分为研究组和对照组，每组60例。研究组患者年龄35 ～48岁，平均（39.58± 3.87）岁，平均体重（54.28±26.85）kg；平均体重指数（21.47±3.98）kg/m2；平均孕周（24.571±5.624）周，平均糖化血红蛋白（HbA1c）（8.120±0.620）%；平均餐后2小时血糖（2 hPG）（9.893±1.322）mmol/L。对照组患者年龄36 ～47岁，平均（38.881±3.952）岁，平 均 体 重（53.893±6.452）kg；平 均 体 重 指 数（21.871±3.573）kg/m2；平均孕周（24.364±5.141）周，平均HbA1c（8.011±0.752）%；平均2 hPG（9.783± 1.653）mmol/L。纳入标准：①患者年龄≥35周岁；②妊娠24 ～28周首次进行血糖筛查，经糖耐量试验确诊为GDM[7]；③患者均经饮食和运动治疗无效；④无严重心、肝、肺及肾功能不全；⑤无其他妊娠或糖尿病并发症；⑥治疗过程中依从性良好。排除标准：①对研究药物过敏者；②有严重精神疾病者；③合并高血压、高血脂、心脏病、肝病、肾病或免疫系统疾病者。两组患者的年龄、体重、孕周及血糖水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。患者均签署知情同意书，本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 方法

对照组采用“双C”疗法进行治疗，将生物合成人胰岛素注射液全天用量的50%作为基础量分段输注，将剩余50%平均分配成3 份于三餐前输注，并采用动态血糖监测系统连续监测患者3 d 空腹及三餐后2 hPG水平变化，根据监测结果随时调整胰岛素用量。

研究组在对照组治疗基础上餐前口服格列苯脲片（H14020780，山西云鹏制药有限公司）治疗，3 次/d，2.5 mg/次。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患者治疗前及治疗2周后的血糖水平，包括HbAlc、FPG、2 hPG、血糖波动幅度及血糖达标时间。比较两组患者妊娠情况及母体指标，包括妊娠期高血压、羊水过多、新生儿窒息、产程延长及剖宫产等；比较两组的新生儿指标，包括早产儿、巨大儿、高胆红素血症、新生儿窒息及新生儿死胎。比较两组患者的用药安全性，记录患者用药后的不良反应发生情况，包括低血糖、肝肾功能异常等。比较两种患者血清FABP4、PAPP-A表达水平，分别于治疗前和治疗2周后于清晨采取空腹静脉血10 ml，3 000 r/min 离心10 min后取上清液，使用全自动化学发光免疫分析仪（美国贝克曼有限公司生产）采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测血清FABP4、PAPP-A水平。分别以对应标准品浓度的响应值为纵坐标，以标准品浓度为横坐标，绘制标准曲线，根据标准曲线回归方程计算各样品浓度，所有操作严格按照试剂盒说明书进行，FABP4和PAPP-A 试剂盒均购自上海盖宁生物有限公司。采用Life Cycle软件计算PAPP-A的校正中位数倍数。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验或配对t检验；计数资料以率（%）或构成比表示，比较用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血糖控制情况及胰岛素用量比较

两组患者治疗后HbAlc、FPG、2 hPG、血糖波动幅度、血糖达标时间及胰岛素平均用量比较，差异有统计学意义（t=3.832、6.248、2.829、4.475、7.717和10.328，P=0.000、0.000、0.005、0.000、0.000和0.000），研究组低于对照组。两组患者治疗前与治疗后HbAlc、FPG、2 hPG、血糖波动幅度、血糖达标时间及胰岛素平均用量比较，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗前高于治疗后。见表1。

2.2 两组患者妊娠及产程指标比较

研究组患者妊娠期高血压、产程延长比较，差异有统计学意义（P＜0.05），研究组妊娠高血压低于对照组，产程较对照组缩短。见表2。

2.3 两组新生儿不良事件比较

两组的早产儿、高胆红素血症及总发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），研究组低于对照组，见表3。

表1 两组血糖控制情况及胰岛素用量比较（n =60，±s）

表1 两组血糖控制情况及胰岛素用量比较（n =60，±s）

组别HbAlc/%t 值 P 值FPG/（mmol/L）t 值 P 值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组 8.121±0.622 5.622±0.871 18.127 0.000 8.253±0.952 6.032±0.78 13.990 0.000对照组 8.011±0.751 6.252±0.931 11.411 0.000 8.262±0.861 6.871±0.690 9.765 0.000组别2 hPG/（mmol/L）t 值 P 值血糖波动幅度/（mmol/L）t 值 P 值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组 10.360±1.32 8.691±1.390 6.748 0.000 8.690±2.310 5.890±1.980 7.129 0.000对照组 10.290±1.250 9.381±1.281 4.128 0.000 8.580±2.150 7.520±2.010 2.790 0.006组别血糖达标时间/d t 值 P 值胰岛素平均用量/[u/（kg·d）]t 值 P 值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组 8.151±1.360 4.351±1.141 16.587 0.000 1.252±0.141 0.511±0.090 34.440 0.000对照组 8.021±1.252 6.080±1.311 8.299 0.000 1.282±0.171 0.711±0.120 21.218 0.000

表2 两组妊娠及产程指标比较 [n =60，例（%）]

2.4 两组患者不良反应发生率比较

研究组和对照组治疗后分别有2和3例发生低血糖，经χ2检验，差异无统计学意义（χ2=0.209，P=0.648），且两组患者在用药期间均未出现肝、肾功能异常。

2.5 两组患者血清FABP4、PAPP-A 中位数倍数比较

研究组患者治疗前后血清FABP4、PAPP-A 中位数倍数比较，经t检验，差异有统计学意义（t=12.151和9.062，均P=0.000）；对照组患者治疗前后血清FABP4、PAPP-A 中位数倍数值比较，经t检验，差异有统计学意义（t=7.819和3.594，均P=0.000），两组患者治疗后血清FABP4水平较治疗前下降，PAPP-A中位数倍数较治疗前增加（P＜0.05）。两组患者治疗后血清FABP4、PAPP-A 中位数倍数比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），研究组血清FABP4较对照组低，PAPP-A 中位数倍数较对照组高。见表4。

表3 两组新生儿指标比较（n =60，%）

表4 两组血清FABP、PAPP-A 中位数倍数比较（n =60，±s）

表4 两组血清FABP、PAPP-A 中位数倍数比较（n =60，±s）

注：†与治疗前比较，P ＜0.05。

组别血清FABP4/（μg/L）PAPP-A 中位数倍数治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组 28.650±5.320 17.251±4.950† 0.871±0.210 1.262±0.260†对照组 27.990±5.590 20.242±5.260† 0.851±0.230 0.981±0.160†t 值 0.662 3.207 0.497 7.104 P 值 0.509 0.000 0.620 0.000

3 讨论

胰岛素作为GDM的首选治疗方案，临床疗效确切，安全性高[8]。持续皮下胰岛素输注系统持续皮下胰岛素输注与传统胰岛素注射相比，降糖效更加稳定。但由于随着孕周的增加，孕妇容易出现胰岛素抵抗，使得胰岛素治疗效果不佳[9-10]。格列苯脲可通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素发挥降糖作用，与胰岛素联合应用可减少胰岛素用量，改善妊娠结局[11]。

本研究结果表明，联合使用格列苯脲胰岛素用量更少、血糖达标持续时间更长，说明加入格列苯脲可以改善患者胰岛素抵抗，减少胰岛素用量。周晓媚等[12]采用格列苯脲联合胰岛素治疗GDM，发现试验组孕妇胰岛素使用量（10.5±3.18）u/d 低于对照组（30.25±3.28）u/d，两者比较有差异，与本文结果相一致。本文研究结果提示，研究组在妊娠期高血压、产程延长、胎膜早破、新生儿早产、高胆红素血症及总不良事件发生率较对照组低，提示联合治疗在改善妊娠结局方面同样存在优势。治疗期间两组低血糖和肝肾不良事件相近，表明加入格列苯脲后安全性和耐受性良好。

FABP4 也被称为脂肪型脂肪酸结合蛋白质，研究证明FABP4 具有调节体内脂质分布代谢和改善胰岛素敏感性作用[13]。马吉红等[14]研究表明GDM 患者血清FABP4表达水平高于正常妊娠妇女，且其表达水平与胰岛素抵抗指数呈正相关，提示FABP4与人体糖代谢紊乱存在密切联系。本研究结果显示，研究组治疗后血清FABP4水平下降程度较对照组低，主要是由于格列苯脲可作用于胰岛β细胞上钙离子通道，刺激胰岛β细胞分泌释放胰岛素，减慢肝脏对于胰岛素的清除，从而提高机体对胰岛素的敏感性，降低血清FABP4表达水平。

PAPP-A 对受精卵着床、胚胎发育、妊娠维持及胎儿生长具有重要作用。PAPP-A 可以水解胰岛素样生长因子结合蛋白，减少胰岛素样生长因子1与胰岛素样生长因子结合蛋白之间的结合力，增加游离胰岛素样生长因子1 释放量，而游离胰岛素样生长因子1 可以促进机体糖代谢和增加胰岛素敏感性。故低PAPP-A水平会使机体产生胰岛素抵抗，促进GDM发生和发展[15-16]。由于PAPP-A 血清水平会随孕妇年龄、胎儿数量、孕周等不同而产生变化，故本研究以中位数倍数表示PAPP-A水平，以便于数据统计和比较。本研究结果表明格列苯脲治疗GDM 可以降低患者PAPP-A水平，可能是因为磺酰脲类口服降糖药格列苯脲具有较高的血清蛋白结合率，可以改善机体三大营养物质代谢紊乱和胰岛素抵抗，增加机体对于胰岛素的敏感性，提高PAPP-A水平。

综上所述，格列本脲联合“双C”方案可有效改善GDM 患者血糖水平和妊娠结局，提高机体胰岛素敏感性，降低血清FABP4水平，升高PAPP-A水平，减少胰岛素用量和治疗成本。