龙琥醒脑颗粒治疗重型颅脑损伤的疗效及对血清TNF-α、IL-6的影响*

曾劲松 罗 刚 张占伟 余文运 唐 宁 喻坚柏

（湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007）

重型颅脑损伤（sTBI）是颅脑创伤中的严重类型，具有死亡率高和致残率高的特点。sTBI急性期常伴有严重的脑水肿和颅内高压，由此引发的脑灌注不足、能量代谢障碍、钙离子超载、失控性炎症反应等继发性病理改变，是影响患者预后的重要因素［1］。临床实践证明，单纯西医脱水降颅压、营养神经等治疗往往难以有效控制继发性脑损伤［2］。近年来，中医药被证实可以降低sTBI患者死亡率和伤残率，成为颅脑损伤救治中重要的探索方向［3］。sTBI属于中医学“脑伤重症”的范畴，血瘀是其核心病机［4］。近年研究表明，血瘀证的现代病理机制与炎症反应过程关系密切，炎症反应从侧面揭示了血瘀证的病理实质［5-6］。基于此，针对sTBI的核心病机，检测血清炎症因子的含量变化，可能为中医药治疗sTBI的疗效和作用机制提供更客观的依据。龙琥醒脑颗粒是由本文通信作者喻坚柏教授从清代《医林改错》中的“通窍活血汤”加减而成，多年用于临床治疗脑血管疾病及颅脑损伤等疾病均获良好疗效［7-8］。本研究采用龙琥醒脑颗粒干预治疗sTBI急性期患者，通过监测格拉斯哥昏迷指数（GCS）评分、颅内压、脑损伤灶及其周围水肿带改变评定临床疗效；同步检测患者血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）的含量拟初步探讨炎症反应与sTBI继发性病理改变及预后的相关性及龙琥醒脑颗粒的作用机制，旨在为sTBI救治探索有效的方药，并丰富中医药在疗效判定及作用机制方面的现代生物学内涵。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 sTBI诊断标准：依据《王忠诚神经外科学》［9］第2版标准。中医证候诊断参照《中医病症诊疗常规》［10］中瘀阻清窍证的标准拟定。纳入标准：年龄15～70岁；有明确外伤史，伤时无重要脏器合并伤及躯干四肢骨折；中医证候诊断为瘀阻清窍证；伤后12 h内入院；入院时已行CT扫描异常（颅内血肿，脑挫裂伤和基底池受压）；患者或家属知情同意并签署知情同意书；经医院伦理委员会批准。排除标准：近半年内有严重创伤、脑血管意外或重大手术者；由于醉酒、吸毒、服药等致伤者；伤前肢体、智力、五官残疾者；有明确精神障碍者；怀孕及哺乳期妇女；严重心、肝、肾等脏器病变者。剔除标准：伤后14 d内死亡或出院者；出现应激性溃疡需要禁食患者；入院后发现凝血机制障碍者。

1.2 临床资料 选取2018年1月至2019年3月湖南中医药大学附一院神经外科重症监护病房的住院患者62例，按随机数字表法分为观察组32例和对照组30例、两组年龄，受伤时间、GCS评分、受伤原因、是否手术等临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组临床资料比较

1.3 治疗方法 两组均予以止血、脱水降颅压、神经保护、抗感染、防应激性溃疡、维持水/电解质平衡等常规治疗，住院过程中有手术指征的患者及时手术治疗。观察组在对照组基础上予龙琥醒脑颗粒鼻饲，龙琥醒脑颗粒购于湖南中医药大学附一院。药方组成：黄芪、桃仁、当归、川芎、赤芍、炒地龙、琥珀、三七、大黄、冰片等，上方参照2016版《湖南省医疗机构制剂规范》由湖南中医药大学第一附属医院药剂科制剂室制成颗粒剂型（湘药制字Z20070271），生产批号：20170703，规格为每包10 g，每袋6包。入院后或手术后能听见胃肠蠕动音（24 h左右）置入鼻饲管，每次1包，用温水50 mL冲兑后鼻饲，每日2次，连服14 d。

1.4 观察指标 1）GCS评分。根据国际GCS评分标准（E3V4M5=15分）评定，于治疗后3、7、14 d记录，评分时避免镇静药物的影响。2）颅内压监测。治疗后3、7、14 d根据有创颅内压监测结果或腰椎穿刺记录患者颅内压数值。3）脑损伤区及水肿带缩小消失率。两组患者于治疗后3、7、14 d各行1次头颅CT检查，根据多田公式测量脑损伤灶及周围脑水肿带的体积。缩小消失率的计算方法：（原有体积-现有体积）/原有体积×100%。4）血清TNF-α、IL-6含量。两组患者均于治疗后1、3、7、14 d清晨行外周静脉采血2 mL，离心后将血清保存于-20℃的冰箱。采用相应ELISA试剂盒检测，严格按试剂盒说明操作。

1.5 疗效标准 根据国际通GCS评分及《临床疾病诊断依据治愈好转标准》［11］拟订。显效：GCS评分提高5分以上、颅内压正常、CT示脑损伤区及水肿带体积缩小消失率达≥75%。有效：GCS评分提高3～4分、颅内压正常、CT示脑损伤区及水肿带缩小消失率≥50%，＜75%。进步：GCS评分提高1～2分、颅内压较前下降、CT示脑损伤区及水肿带缩小消失率为≥25%，＜50%。无效：GCS评分无提高，甚至降低，颅内压无下降甚至增高、CT示脑损伤区及水肿带缩小消失率为0～25%，患者死亡。

1.6 统计学处理 应用SPSS21.0 for Windows软件包处理数据。计量资料以（）表示，两组间比较用成组t检验，同组治疗前后比较用配对t检验；率的比较用χ2检验；等级资料用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后GCS评分比较 见表2。两组患者第3日GCS评分最低，7、14 d后，观察组GCS评分明显高于对照组（P＜0.05或P＜0.01）；以GCS评分小于等于8分为昏迷的判定标准，提示龙琥醒脑颗粒可明显缩短sTBI患者的昏迷时间。

表2 两组治疗前后GCS评分比较（分，±s）

表2 两组治疗前后GCS评分比较（分，±s）

与对照组同期比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。下同

组别观察组对照组n 32 30治疗前6.25±1.36 6.32±1.43第3天6.92±1.30 6.08±1.96第7天7.66±1.45△6.60±1.78第14天9.76±1.76△△7.54±1.92

2.2 两组治疗前后颅内压比较 见表3。两组患者第3日颅内压最高（与脑水肿高峰期吻合），第7日及14天观察组颅内压显著低于对照组（P＜0.05或P＜0.01）。

2.3 两组治疗前后脑损伤灶及水肿带缩小消失率比较 见表4。两组患者第3日脑损伤区及水肿带缩小消失率最低，第7日及第14日观察组脑损伤区及水肿带缩小消失率明显高于对照组（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后颅内压比较（mmHg，±s）

表3 两组治疗前后颅内压比较（mmHg，±s）

组别观察组对照组n 32 30治疗前29.86±11.36 29.32±10.48第3天30.72±11.28 33.23±10.44第7天25.19±10.13△31.32±11.35第14天22.16±7.79△△28.03±10.93

表4 两组治疗前后脑损伤灶及水肿带缩小消失率比较（%，±s）

表4 两组治疗前后脑损伤灶及水肿带缩小消失率比较（%，±s）

组别观察组对照组n 32 30第3天40.60±12.28 36.50±13.88第7天59.80±15.89△40.20±13.25第14天78.60±10.38△48.90±8.86

2.4 两组治疗前后血清TNF-α、IL-6含量比较 见表5。两组患者血清TNF-α、IL-6的含量均于第3天达高峰，第7天均明显下降（P＜0.05或P＜0.01）；第7天、14天观察组含量明显低于对照组（P＜0.01）；二者含量与GCS评分、水肿高峰期相吻合，提示其可反应sTBI患者意识障碍及脑水肿严重程度。

表5 两组治疗前后血清IL-6、TNF-α含量比较（pg/mL，±s）

表5 两组治疗前后血清IL-6、TNF-α含量比较（pg/mL，±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05，*P＜0.01

组别观察组（n=32）对照组（n=30）时间治疗前第3天第7天第14天治疗前第3天第7天第14天IL-6 38.70±5.63 68.32±7.82**46.10±6.27*△△36.21±2.51**△△38.51±6.12 72.84±7.56**69.82±5.03**54.30±6.43*TNF-α 152.48±8.86 302.14±13.26**205.15±9.34**△△156.88±8.28**△△150.55±4.49 310.56±11.29**298.35±8.47**254.38±8.22**

2.5 两组临床疗效比较 见表6。治疗14 d后，观察组总有效率明显高于对照组（P＜0.05）。

表6 两组临床疗效比较（n）

3 讨 论

sTBI后出现的钙离子超载、氧自由基损伤、兴奋性氨基酸的毒性、瀑布型炎症反应等继发性的病理改变是影响患者预后的重要因素。研究表明，sTBI急性期脑组织受损诱发各种刺激免疫系统的抗原产生，大量炎性细胞被激活，引起强烈的免疫应答过程，TNF-α、IL-6等炎症因子过量产生，通过介导炎症反应和免疫应答过程，诱发瀑布型炎症反应，加重继发性脑损伤［12-13］。然而，由于炎症反应的复杂性，炎症因子的变化究竟与sTBI后的继发性病理改变及预后有何种关系目前仍不确定，且现代医学中尚无有效药物及措施对此进行干预。本研究通过检测代表性促炎因子TNF-α、IL-6的水平，初步探讨炎症因子与sTBI患者病情发展和预后的相关性；研究结果显示，两组患者在第3天血清TNF-α、IL-6的含量均达高峰，第7天起二者含量均下降，这与脑水肿高峰期基本吻合，提示TNF-α、IL-6可作为sTBI病情严重程度的判断指标。这与前期相关研究结果一致［14-15］。

中医学认为脑为元神之所居，清窍之所在，骤然的外力使脑髓损伤，脑络受损，血溢脉外，血溢不畅则瘀；瘀积脑府，蒙蔽清窍，元神失用而神志昏愦；瘀阻肺络，阻滞气机，使肺“通调水道、主治节、朝百脉”的功能出现异常，从而导致瘀血、水饮等病变加重。可见，血瘀证是sTBI的核心病机，血瘀产生痰湿、水饮、毒聚等继发性病理改变。近年来，大量实验研究发现血瘀证与炎症过程有着密切的关系，活血化瘀法在各种炎症的治疗中发挥着重要的作用［5-6］。龙琥醒脑颗粒剂由王清任《医林改错》的“通窍活血汤”加减而成。该方以黄芪大补脾胃之气，令气旺则血行，为君药；当归尾、川芎、赤芍、桃仁活血化瘀，三七祛瘀生新、止血不留瘀，共为臣药；琥珀镇惊安神、利水消肿，地龙协同琥珀息风止痉、平肝潜阳，大黄清热解毒、通腑泄热，与黄芪合用，调脾胃之升降，理寒热之错杂，共为佐药；冰片芳香走窜、醒脑开窍，诸药借其气上升头面活血化瘀。全方共奏活血止血、利水消肿、镇惊潜阳、开窍醒脑之功，对证sTBI的核心病机。本研究立足于sTBI血瘀证的核心病机，结合血瘀证与炎症反应的相关性，在探讨龙琥醒脑颗粒干预治疗sTBI的疗效同时，初步探讨其对炎症因子TNF-α、IL-6含量的影响。结果显示：龙琥醒脑颗粒可明显降低颅内压、减轻脑水肿、提高患者GCS评分，从而提高临床疗效；两组患者血清TNF-α、IL-6含量在第3日均达到峰值，与脑水肿峰值吻合，提示TNF-α、IL-6含量可反应sTBI患者的脑水肿严重程度；治疗7天后观察组患者血清TNF-α、IL-6含量明显低于对照组，治疗14 d后观察组TNF-α、IL-6含量与第1日无显著差异，而对照组仍明显增高；提示龙琥醒脑颗粒可明显降低sTBI患者血清TNF-α、IL-6水平，推测抑制过度炎症反应是龙琥醒脑颗粒发挥脑保护作用的机制之一。

然而，有关炎性因子与sTBI继发性脑损伤的报道尽管为数不少，但尚缺乏敏感性和特异性均有共识的炎性因子标志物，且现代医学尚无特异性干预药物［16］。中医药在sTBI急性期的应用亦缺乏大样本多中心的临床试验，本研究受样本量限制及龙琥醒脑颗粒复杂有效成分的影响，其具体作用靶点和机制等亦需进一步研究探讨。