可吸收骨替代物在脊柱外科领域应用的研究进展

黄浩瀚 赵长清

目前，以异体骨和人工骨为代表的可吸收骨替代物被广泛应用于临床。有研究者提出异体骨可替代自体骨作为首选的植骨材料[1-2]，但是异体骨存在诱发免疫排斥反应、导致疾病传播等风险[3]。可吸收人工骨包括磷酸钙人工骨(CPC)、硫酸钙人工骨、珊瑚碳酸钙人工骨、生物玻璃和可降解高分子聚合物等，它们通常具备良好的孔隙率及生物相容性。由于单一材料人工骨通常生物活性及力学性能较差，近年的研究主要集中于复合不同生物活性物质的人工骨，如复合骨形态发生蛋白(BMP)-2、壳聚糖、胶原等，这些复合物可以显著增加人工骨的生物活性及力学性能[4-6]。有些学者甚至利用组织工程技术将种子细胞接种于可吸收人工骨材料骨架上，在体外重建骨、软骨组织[7-8]。本文就可吸收骨替代物在脊柱外科应用的研究进展进行综述。

1 应用于脊柱融合手术

脊柱融合手术主要包括后外侧横突间融合、关节突间融合及各类椎体间融合的手术。充分植骨是脊柱融合术中极为关键的一环，同时，植骨材料的选择及填充数量也在不同程度上影响脊柱融合效果。

除自体骨粒外，异体骨及人工骨已被证明是脊柱融合术植骨的另一有效选择，其远期疗效与使用自体骨相当。有临床对照研究表明，与自体髂骨块植骨相比，采用复合BMP-2的CPC植骨，椎间融合率在术后第12周为54.0%，稍低于同期自体骨粒植骨(79.9%)，而在第24周时两种材料的椎间融合率均可达100%[9]。Prakash等[10]回顾性分析530例患者在前路颈椎切除融合术中使用不同植骨材料(自体髂骨、牛松质骨、珊瑚骨)的融合情况及术后恢复情况。研究发现，不同植骨材料间无明显差异；同时，与人工骨及异体骨相比，尽管自体髂骨植骨能有效缩短融合时间，但供骨区并发症发生明显增加。Rickert等[11]进行了一项单中心平行对照临床试验，在前路腰椎间融合术中随机使用纳米羟基磷灰石复合二氧化硅(NH-SiO2)人工骨或自体骨粒填充至融合器中进行植骨融合。他们发现，术后一年使用NH-SiO2人工骨组患者的影像学评分、功能评分、生活质量评分均与自体骨粒填充组近似。此外，有学者通过富集自体骨髓干细胞并将其与多孔CPC或同种异体骨复合作为腰椎间融合植骨替代物。他们发现，这种复合可显著增强骨替代物诱导脊柱融合的潜力，融合率可达95.1%，为促进骨修复及再生提供了一种安全有效的新途径[12-13]。

另有学者主张单纯使用自体减压骨粒椎间隙打压植骨，其优势为在保证融合率的条件下能有效降低医疗费用[14-15]。这些研究也提示，可吸收骨替代物有单独应用于脊柱融合植骨的可能性。但值得注意的是，由于人直立行走的特殊性，脊柱处于持续承担上半身重力的生物力学环境，这与四肢骨骼可健侧代偿的生物力学环境存在较大差异，因此将力学性能普遍存在一定缺陷的可吸收骨替代物单独应用于脊柱融合中仍受到较大限制。有文献报道，将自固化CPC单独运用于山羊腰椎间融合植骨能够提供优异的初始稳定性，但后期在剪切力作用下出现植骨块碎裂，继而发生内植物吸收降解过快，并诱发局部严重的炎症反应发生，最终导致椎间稳定性及高度丧失[16]。

除了用于脊柱融合术植骨外，一些可吸收骨替代物如高分子聚合物、磷酸镁骨水泥等还被制成可吸收融合器用来替代现有不可吸收的聚醚醚酮(PEEK)融合器和金属融合器。Couture等[17]在后路腰椎融合术中使用可吸收聚乳酸融合器替代传统的不可吸收融合器取得了令人满意的临床效果，椎间融合率达95.5%，且术后随访期间没有出现融合器沉降、移位等严重并发症。还有学者将新型可降解磷酸镁骨水泥经过特殊模具压缩凝固成可降解椎间融合器，在体外生物力学实验中该融合器表现出优于PEEK融合器及三面皮质髂骨块的力学性能[18]。但值得注意的是，新型可降解融合器仍然存在降解过快导致椎体间高度丢失及局部骨溶解的风险[19-20]。因此，可吸收骨替代物应用于脊柱融合植骨时应当联合使用椎间融合器作为支撑稳定结构，或研发兼具优良力学性能和生物学活性的可吸收人工骨替代材料。

2 治疗和预防脊柱感染

脊柱结核是脊柱外科常见感染性疾病，口服药物治疗通常难以保证病灶局部药物浓度达标，局部药物缓释系统成为近年来治疗脊柱结核的另一选择。在动物实验中，Liu 等[21]通过构建加载抗结核药物的CPC及聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球用于包裹填充兔脊柱结核病灶，取得良好的治疗效果，为进一步的临床应用提供了参考基础。陈勇忠等[22]报道，对18例胸腰椎结核患者在正规抗结核治疗基础上采用一期后路病灶清除，含链霉素的硫酸钙人工骨与自体骨混合植骨，以及内固定治疗，所有患者均获治愈。该治疗方案既克服了常规用药的缺点又保证了局部抗结核药物的浓度。

脊柱感染是脊柱融合术后主要并发症之一，发生率高达8.2%[23]。感染可能导致内固定失败及假关节形成，极大增加患者痛苦和经济负担。因此，如何有效治疗和预防脊柱感染是脊柱外科的重要命题。Shiels等[24]通过动物实验发现，万古霉素复合脱钙骨基质用于脊柱后外侧融合可显著降低融合位点的细菌数量；研究中也发现复合万古霉素的脱钙骨基质融合速度稍有降低，提示万古霉素可能抑制脱钙骨基质的生物活性。Bostelmann等[25]报道，首次在后路清创内固定术后采用椎间隙注射载有高浓度庆大霉素的硫酸钙和羟基磷灰石复合材料，成功治愈1例自发性感染性腰椎间盘炎患者。以上研究显示，在硫酸钙和磷酸钙等可吸收人工骨中掺入抗菌药物，可以在局部起到有效抗菌作用，是治疗和预防脊柱感染的一种有效方式。

3 应用于椎体成形术

在椎体压缩性骨折治疗中，常使用填充材料注入压缩椎体，以恢复椎体的形态结构与功能，同时减轻患者的疼痛症状。聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)是最常见的椎体填充材料，在椎体成形术中广泛使用。然而，PMMA存在固化产热致温度过高，注射过程中易漏出至血管及邻近组织，无法生物降解等问题。因此，寻找更加安全有效和可吸收的替代材料势在必行。

有学者通过复合淀粉及可吸收碱性磷酸钙，形成具有较高力学强度及骨整合能力并可生物降解的新型磷酸钙骨水泥，用于替代PMMA进行椎体成形术。他们发现，无论在体外力学实验还是动物实验中，该新型骨水泥均表现出不弱于PMMA的力学性能，同时具备良好的生物降解性及骨整合性[26-27]。还有学者发现，PLGA复合CPC能够有效改善磷酸钙骨水泥的生物力学缺陷，使其抗压强度显著提升；在老年山羊骨缺损修复模型中复合低剂量(<100 mg)的BMP-2或生长分化因子-5可明显提高内植物局部骨量[27-28]。Marcia等[29]进行了一项前瞻性双中心临床试验，采用可吸收磷酸钙骨水泥替代PMMA对33例椎体骨折患者的66个椎体节段成功实施经皮椎体成形术，患者术后疼痛视觉模拟评分及Oswestry 功能障碍指数评分均显著改善，未出现骨折复发及邻近椎体节段骨折。

可注射人工骨的弹性模量较低，并具有骨整合效应，还可允许骨长入，有望成为PMMA的良好替代品。

4 应用于椎弓根螺钉内固定增强

PMMA是临床最常用的椎弓根螺钉增强剂，其能有效增强骨质疏松患者椎弓根螺钉的稳定性，但也存在与椎体成形术中类似的不足。为克服这些不足，有学者尝试使用可吸收骨替代物代替PMMA。Hashemi等[30]通过体外生物力学测试发现，自固化CPC可显著增加椎弓根螺钉的稳定性，提高其抗拔出能力，且在固化过程中不产热，有效降低了周围组织损伤的风险。Sun等[31]设计开发了一种新型可注射、可降解的磷酸钙基纳米复合材料。与PMMA相比，该材料具有更好的抗拔出能力及相似的流动分散性，具有替代PMMA应用于空心椎弓根螺钉内固定的潜力。

5 结语

随着可吸收骨替代物不断更新换代，脊柱外科领域一些治疗方式将迎来新发展，其在脊柱外科领域的应用会更加广泛。尽管诸多文献报道，一些可吸收骨替代物可与自体髂骨块相媲美，或可复合抗菌药物用于抗感染治疗，但目前大部分相关临床研究属于回顾性分析研究，存在样本量偏低，缺乏良好对照等缺陷，其证据等级偏低。因此，对于可吸收骨替代物的临床疗效仍有待前瞻性的，随机对照的，多中心的大型临床试验研究来进一步证实。