妊娠相关血浆蛋白A及胎盘生长因子预测子痫前期的研究进展

祝淡抹，刘雪琼，卢丹

目前妊娠期高血压疾病仍是孕产妇死亡的第二大常见原因，仅次于产后出血，即使在孕产妇死亡率较低的国家，子痫前期（pre-eclampsia）仍是妇女在孕期、产时及产后死亡的主要原因之一，其是最常见的妊娠并发症之一，可使2%～8%的妊娠复杂化，可影响机体不同系统[1]。子痫前期的发病机制至今尚未完全明确，随着研究的深入，发现子痫前期的发生及发展均与胎盘密切相关[2]。临床上子痫前期的诊断标准为妊娠20周后出现收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg，伴有每24 h尿蛋白≥0.3 g或随机尿蛋白（+）或虽无蛋白尿但合并下列任何一项者：血小板减少（血小板＜100×109/L）；肝功能损害（血清转氨酶水平为正常值2倍以上）；肾功能损害（血肌酐水平大于1.1 mg/dL或为正常值2倍以上）；肺水肿；新发生的中枢神经系统异常或视觉障碍。目前子痫前期高危孕产妇仍主要是根据临床表现、影像结果及实验室检查确诊[3]。因此，关于子痫前期的早期预测一直都是专家普遍关注的焦点。目前，相关研究发现的可用于预测的指标种类繁多，这些标记物的不同表达在母体中大多表现为胎盘受损、异常和缺陷，母体血清妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy-associated plasma protein-A，PAPP-A）及胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）就是其中的两个因子[4]。现就子痫前期患者血清中PAPP-A及PlGF的表达水平预测子痫前期的研究进展进行综述。

1 子痫前期的发病机制

子痫前期发生在妊娠20周后，是一种可以影响每个系统的妊娠期特异性综合征，可导致不良妊娠结局，甚至母儿死亡[2]。近年来，大众普遍认可的关于子痫前期发病机制的学说是“两阶段学说”。在正常妊娠期间，细胞滋养细胞分化出绒毛外滋养细胞，并以此侵入子宫，到达子宫肌层内三分之一处，侵入子宫螺旋动脉并向上迁移，以逆行方式取代母体内皮细胞。此外，其将自身插入平滑肌细胞中，后形成子宫动脉中膜，上述过程使子宫螺旋动脉得到充分灌注，胎盘、胎儿得以生长发育。而在子痫前期患者体内，滋养细胞绒毛侵袭子宫螺旋小动脉，导致其受损、阻塞，血管内阻力增加，胎盘灌注减少，胎盘血氧循环出现缺陷，进而激活各种细胞因子及炎症因子等物质，并且促进其释放至母体循环中，增加氧化应激，引起全身性炎症反应，使内皮细胞活化，血管通透性增加，导致广泛性内皮功能障碍，其中在这两阶段中对血管造成不良影响的物质包括PAPP-A和PlGF[5-7]。因此，若发现母体血清PAPP-A及PlGF水平异常，则可能预测血管异常导致子痫前期。综上所述，如若可以及时发现血管异常，胎盘缺血缺氧，将对子痫前期的预测和防治有重大意义。

2 PAPP-A与子痫前期

2.1 PAPP-A的生物学性质 PAPP-A是一种大分子锌结合基质糖蛋白，主要由胎盘滋养层细胞合成分泌，介导妊娠前期3个月胎盘滋养层细胞及胎盘滋养层的分化和浸润，其是胰岛素样生长因子（insulin like growth factor，IGF）生物利用度的关键调节因子，在靶向IGF轴中起着重要作用，通过切割结合蛋白来调节IGF和胰岛素样生长因子结合蛋白4（IGFBP-4），介导IGF的反应，使其生物活性增加，促进胎盘中血管生成，促进胎盘、胎儿生长发育[8-9]。因此，血清PAPP-A水平降低会导致IGF升高，IGFBP的含量也随之升高，抑制血管内绒毛外滋养细胞的增殖和迁移，从而抑制胎盘生长，导致胎盘缺血缺氧，进一步发展为子痫前期[8,10]。不少研究证实，PAPP-A水平下降，特别是孕早期下降，意味着胎盘血管异常，有缺血缺氧可能，因此导致子痫前期、流产、胎儿生长受限、不良妊娠结局的风险增加[9,11]。

2.2 PAPP-A在子痫前期中的预测价值 不少研究把PAPP-A的浓度变化与子痫前期联系起来，证明了PAPP-A的浓度在子痫前期患者血清中明显降低，PAPP-A降低可使IGF-1升高，降解内皮细胞内的一氧化氮合酶，致使缩血管因子增多，舒血管因子减少，使血管平滑肌、血管内膜增生，血管外基质重构，引起血压增高，因此PAPP-A可对血压的升高进行预测[12]。Pummara等[13]通过数据分析发现，PAPP-A低水平组孕妇的子痫前期患病率（9.5%）高于PAPPA正常水平组（3.4%），在此基础上进一步发现，子痫前期患者血清PAPP-A水平较正常孕妇明显降低。Quan等[14]数据分析得出PAPP-A预测子痫前期的敏感度为83.6%，特异度为65.5%，同时运用受试者工作特征曲线（ROC）计算出曲线下面积（AUC）为0.836（95%CI：0.747～0.925），由此可见 PAPP-A 对预测子痫前期有较高的价值。张梅山[15]采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法分别检测轻度、重度子痫前期患者及正常孕产妇血清PAPP-A水平，结果发现正常孕妇组血清PAPP-A水平明显高于子痫前期组，除此以外，在轻、重度子痫前期的对比中还发现轻度子痫前期组的PAPP-A水平高于重度子痫前期组，所以通过测定母体血清PAPP-A水平还可以对子痫前期的严重程度进行评估及预测。综上，PAPP-A是预测子痫前期的重要标记物之一。

3 PlGF与子痫前期

3.1 PlGF的生物学性质 PlGF是由子宫内膜分泌的糖蛋白，由合体滋养层细胞分泌，在胎盘的绒毛合体滋养细胞和大血管的中膜中表达，孕12周时即可在血液中检测出，是血管生成的重要调节因子，通过与血管内皮生长因子受体1（Flt-1）的结合和激活，促进血管生成，改善血流灌注，维持母体正常的血管内皮功能[16]。在子痫前期患者妊娠早期时，内皮细胞功能障碍会导致血清中相关受体水平升高，如sFlt-1、血管内皮生长因子A（VEGF-A）及PlGF的可溶性受体等，这些受体阻碍正常促血管生成因子与其天然内皮细胞表面受体的结合，导致游离VEGF-A和PlGF水平降低，阻断其内源性功能及生理性血管舒张，导致滋养细胞缺血受损，胎盘血管床形成不良及子宫螺旋动脉重铸异常，进而造成胎盘缺血缺氧，胎盘中PlGF的表达持续下调，使促血管生成因子和抗血管生成因子之间的表达更加不平衡，血管生成异常，胎盘缺血缺氧程度加重，进一步促进子痫前期的发生、发展，这对预测子痫前期有重要意义[6,16-19]。

3.2 PlGF在子痫前期中的预测价值 PlGF在非子痫前期孕妇和子痫前期孕妇中的表达水平有明显不同，众多文献已证实，相较于正常孕妇，子痫前期患者的血清PlGF处于一个较低水平，并且在早发型子痫前期（孕周＜34周）中更为明显[16,20]。Fisher[21]在怀孕的啮齿动物中重建了这种PlGF低水平的环境，发现受试的啮齿动物会出现类似子痫前期的症状，包括高血压、蛋白尿和肾脏病变等，因此进一步推断当孕妇血清PlGF处于低水平时会出现子痫前期的临床症状。在子痫前期患者中，若PlGF水平持续下降，病情会出现加重的情况，由此可见PlGF水平与子痫前期的严重程度有关。有研究证明，在筛查早产（28周≤分娩孕周＜37周）子痫前期患者时，孕后期有较大风险发生子痫前期的女性从孕早期开始，血液中PlGF预测子痫前期的浓度已经低于正常妊娠女性，并且经数据分析，单独运用PlGF预测子痫前期时，敏感度为96%，特异度为56%，ROC曲线下AUC为0.872，可见孕妇血清PlGF是一个可用于预测子痫前期的潜在标记物[20,22-23]。Tardif等[24]发现在子痫前期发病5周内，PlGF在母体血清中就会显著减少，因此在早期测定母体血清PlGF水平较为敏感。综上，PlGF可作为子痫前期早期预测及诊治的一个良好筛选指标。

4 PAPP及PlGF联合预测子痫前期的价值

子痫前期是一种严重的妊娠合并症，目前尚无有效的治疗方法，因此，找到早期预测子痫前期的方法非常重要。虽然子痫前期在妊娠20周后才会出现临床症状，但是在妊娠早期子宫螺旋动脉已经开始发生变化，母体也随之出现变化[25]，因此早期风险分层可以提高对子痫前期高危孕妇的识别能力，并为干预治疗提供机会。Romero等[26]研究表明，在正常妊娠过程中，随孕龄增长母体会出现某些蛋白质的变化，其中PAPP-A及PlGF的变化幅度较为明显，PlGF水平随孕龄增加呈上升趋势，至孕30周后有所下降，其变化幅度可达14.5倍；PAPP-A水平也呈上升趋势，直至妊娠20周左右，此后趋于平稳直至足月，其变化幅度可达5倍以上，因此，两者在孕期会有明显的变化，作为标记物来说较为敏感。

众多研究均已表明，在子痫前期患者的血清中PAPP-A和PlGF水平会有明显下降，并且在出现临床症状之前两者已开始出现异常。虽然PAPP-A及PlGF均可作为预测子痫前期的血清标记物，但两者单独作为标记物时特异度、敏感度及检出率均不高，不能很好地筛选出风险人群，但是当两者联合时，筛查效率为 1∶5，小于 1∶10，提示预测效果较好，因此考虑将两者联合检测，提高子痫前期的检出率[27-28]。Antwi等[29]在基于母体临床特征（舒张压、父母高血压家族史、前一次妊娠有妊娠期高血压病史、胎次、身高和体质量）的预测模型中加入PAPP-A和PlGF，AUC 从 0.89（95%CI：0.73～1.00）提高至 0.95（95%CI：0.87～1.00），可显著改善妊娠期高血压的预测，可见两者联合预测效果更佳。李维等[27]研究结果显示，PlGF预测重度子痫前期的检出率为58.82%，阴性预测值为91.57%，假阳性率为15%；而PAPP-A的检出率为47.06%，阴性预测值为89.41%，假阳性率为15%，因此两者对于子痫前期的预测是非常重要的。除此以外，许多研究经数据分析后表明妊娠早期（孕11～13周）测定孕妇血清PAPP-A及PlGF水平具有更高的特异度、敏感度及AUC[30]。综上所述，在孕早期联合PAPP-A及PlGF可提高子痫前期的预测效能。

5 结语与展望

目前，对于子痫前期患者来说，适时终止妊娠是最有效的处理措施。因此，对子痫前期的早期预测和诊断非常重要。近年来，许多研究证实联合母体血清PAPP-A和PlGF可以很好地预测子痫前期，其获得方式简便，并且可以做到早期预测。但是，这一方式仍需进一步研究和完善，找到孕期最佳的检测时间，是否联合其他指标可以更有效检出子痫前期等问题还有待思考和验证，这同时也为临床治疗子痫前期提供新的方向。