十二指肠神经节细胞性副神经节瘤3例临床病理分析

何毅辉，黄海建，陈志忠，江淑萍，陈小岩

神经节细胞性副神经节瘤(gangliocytic paragangliomas, GP)属于神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumour, NET)亚型，临床罕见。目前，文献报道较少，国外报道200余例[1]，国内仅报道20余例。本文回顾性分析3例十二指肠GP的临床病理学特征、免疫表型等，并复习相关文献，旨在提高临床与病理医师对其的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2013年7月～2019年5月福建省立医院病理科、福建省立金山医院病理科诊断的3例十二指肠GP的临床和病理资料。3例GP患者男性2例，女性1例。患者年龄39～63岁，平均52岁。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，光镜观察。免疫组化染色采用EliVision法，一抗包括Ki-67、CKpan、CAM5.2、NSE、CD56、Syn、CgA、SOX-10、PR、NF、Calretinin、S-100蛋白，均购自福州迈新公司。

2 结果

2.1 临床特点例1超声内镜示病灶来源于黏膜下层，呈高回声影，边界清。例2术前曾有贫血(血红蛋白 89 g/L)，CT示十二指肠水平段部分套入空肠上段，考虑肠套叠，肿瘤待除(图1)。例3超声内镜示十二指肠降段肿物：考虑为NET(图2)。2例患者内镜下切除，1例患者行外科手术切除(表1)。

2.2 眼观例1：息肉样组织1块，大小1.5 cm×1.2 cm×0.8 cm，黏膜下见一结节，大小1.4 cm×1.1 cm×0.7 cm，切面灰白色，质中。例2：肠管1段，长23 cm，管径2～3.2 cm。距一切端1 cm，距另一切端21.5 cm处见一隆起型肿物，大小3.3 cm×2.6 cm×1.7 cm，表面见溃疡，肿物位于黏膜下层，切面结节状，无包膜，界不清，灰褐色，质中。例3：息肉样组织1块，大小1.5 cm×1.5 cm×1.4 cm，切面结节状，灰黄色，质中。

2.3 镜检例1和例3病变局限于黏膜下层(图3)，例2病变位于黏膜层至固有肌层。3例镜下形态类似，肿瘤均由3种不同类型的细胞混合组成(图4)：梭形的施万细胞、上皮样的神经内分泌细胞和神经节样细胞，不同病例的3种细胞分布及比例不同，例1以上皮样细胞为主，例2以梭形细胞与上皮样细胞为主，例3以梭形细胞和神经节样细胞为主。梭形细胞呈束状排列，胞质淡嗜伊红，核呈卵圆形、长梭形，包绕上皮样细胞和神经节样细胞构成肿瘤的背景。上皮样细胞呈巢团状、腺样或梁状排列，细胞团间可见纤细的血管和支持细胞环绕，形成器官样结构，局灶可见假菊形团，类似于NET或副神经节瘤，胞质丰富、嗜双色性，核圆形、卵圆形，核染色质呈细颗粒状，核仁少见，部分肿瘤细胞核内可见1～2个嗜碱性小核仁。神经节样细胞散在分布于上皮样细胞和梭形细胞间或呈较小的巢、团状结构，细胞较大，胞质丰富、淡染，单核或双核，核大、圆，核内异染色质少，着色浅，空泡状，可见嗜酸性、较大的圆形核仁。部分神经节细胞周围可见卫星细胞围绕。核分裂象0～1个/10 HPF。肿瘤细胞无明显异型性，未见明显肿瘤性坏死。

2.4 免疫表型梭形细胞表达SOX-10、NF、NSE、CD56、Syn、S-100蛋白(图5)，上皮样细胞表达CKpan、CAM5.2、NSE、CD56、Syn、CgA(图6)、PR，神经节样细胞表达NSE、CD56、Syn、CgA、Calretinin、PR、NF。Ki-67增殖指数<2%。

2.5 随访3例患者随访23～75个月，平均49个月，均无瘤生存，无肿瘤复发。

3 讨论

1957年Dahl等[2]以“节细胞神经瘤”报道首例GP，由于肿瘤形态复杂，其后有多种命名。1971年Kepes等[3]因肿瘤具有副神经节瘤和节细胞神经瘤的光镜和电镜特征，建议将其诊断为GP。目前，GP的发病机制仍未阐明，WHO(2010)消化系统肿瘤分类认为GP可能是胰腺原基的错构瘤[4]。2014年Li等[5]报道首例GP导致患者死亡的病例，近年根据分子遗传学的分析，越来越多的学者倾向GP为真性肿瘤而非错构瘤。

3.1 临床特征GP可发生于人体多个部位，但绝大多数(89.7%)发生于十二指肠[1]。在小肠上段NET中GP占9%，仅次于胃泌素瘤和5-羟色胺生成性NET；发病年龄15～84岁，平均53.6岁，男性多于女性(男女比约3 ∶2)，常见临床表现为胃肠道出血、腹痛、贫血、偶然发现[6]。少数患者有NF基因突变病史或多发性内分泌肿瘤综合征病史[7]，甚至可与十二指肠腺癌伴发。

3.2 诊断十二指肠GP常表现为带蒂或不带蒂的息肉样隆起，肿瘤直径5.5～100.0 mm，平均25.7 mm[6]。由于病变常位于黏膜下层，黏膜层未被肿瘤侵犯，活组织检查诊断准确率仅11.4%[8]。(1)组织学特征：肿瘤具有三相分化的形态学特征，即混杂不同比例的梭形施万细胞、上皮样的神经内分泌细胞和神经节样细胞。梭形细胞组成肿瘤的背景，可见两种特殊类型的梭形细胞，即围绕上皮样细胞巢的支持细胞和围绕神经节样细胞的卫星细胞。上皮样细胞排列呈巢、团状，周边可见薄壁血管围绕，类似NET或副神经节瘤。神经节样细胞单个散在分布于上皮样细胞和梭形细胞间，或呈小巢状排列，以丰富、淡染的胞质和泡状核为特征。(2)免疫表型：梭形细胞常表达SOX-10和S-100蛋白；上皮样细胞阳性率高的标志物为CD56、Syn、NSE、PR、PP和生长抑素，其中CKpan的阳性率仅60%；神经节样细胞常表达CD56、Syn、NSE、Calretinin。(3)分子遗传学：关于肿瘤遗传学研究较少，研究显示肿瘤中NeuroD1蛋白过表达，同时NeuroD1基因表达上调，因此GP可能与该基因异常有关[9]。另外，有研究显示20%(2/10)的GP患者有HIF2A突变，导致HIF2α下游基因表达上调，促进肿瘤发生[10]。这些仅限于个案报道，有待积累更多资料研究后证实。由于条件限制，本组3例未行NeuroD1和HIF2A基因检测。(4)电镜：超微结构上，神经内分泌细胞的胞质中含有许多膜结合相关分泌颗粒，直径250～450 nm，由分支状、复杂的基膜样物质包裹，施万细胞胞质含有很多突起，呈交错样[11]。

表1 GP的临床特点

EUS.超声内镜检查；EMR.内镜下黏膜切除术

图1CT检查十二指肠水平段部分套入邻近空肠上段，考虑肠套叠，肿瘤待除图2十二指肠乳头部带蒂的息肉样隆起，表面黏膜光滑图3肿瘤位于黏膜下层，未累及黏膜层，界清图4GP中可见3种不同类型的细胞：梭形细胞(黑色箭头)、神经节样细胞(红色箭头)、上皮样细胞(黄色箭头)图5梭形细胞(黑色箭头)、卫星细胞(红色箭头)及支持细胞(黄色箭头)表达S-100蛋白；卫星细胞围绕神经节样细胞，支持细胞围绕上皮样细胞，EliVision法图6上皮样细胞(黑色箭头)CgA染色强阳性，神经节样细胞(红色箭头)CgA染色弱阳性，EliVision法

3.3 鉴别诊断(1)NET：当GP以上皮样细胞为主时需与NET鉴别，两者的形态学类似，免疫组化标记均表达神经内分泌标记，但仔细查找能发现GP含有梭形细胞和神经节样细胞成分。Okubo[12]认为GP表达PR和PP，而NET不表达，故PR和PP有助于两者的鉴别。(2)副神经节瘤：好发于交感、副交感神经链，可有儿茶酚胺类物质增高导致的临床表现，形态学上瘤细胞类似于GP中的上皮样成分，少数副神经节瘤也有节细胞成分，但是副神经节瘤无GP中的梭形细胞成分。免疫组化标记表达儿茶酚胺合成酶，不表达CKpan、PR和PP。(3)节细胞神经瘤：好发于后纵隔和腹膜后，也可发生于胃肠道，主要位于结直肠，由分化较成熟的神经节细胞和梭形的神经纤维构成，缺乏GP中的上皮样细胞。此外，还应与神经鞘瘤、神经纤维瘤和腺癌鉴别，依据组织病理学及免疫组化标记易与鉴别。

3.4 治疗及预后十二指肠GP无标准治疗方法，多数学者认为肿瘤较小时，如无明显症状可随访观察或内镜下切除，本组例3体检发现后随访10年，是目前文献报道中术前随访时间最长的患者。当内镜下不能完整切除或发生转移时，可选择外科手术切除。由于肿瘤对放、化疗均不敏感，因此不建议放、化疗。

大多数GP患者有良性生物学行为，然而约11.4%的GP患者伴区域淋巴结转移，淋巴结转移与肿瘤大小、浸润深度有关[1]。Cathcart 等[13]回顾性分析31例伴淋巴结转移的十二指肠GP，仅有1例死于该肿瘤，其余病例即使伴远处器官转移，经手术切除后仍长期存活 ，提示GP具有低度恶性的生物学行为。越来越多的学者建议将GP视为恶性潜能未定的肿瘤，这还有待于积累更多病例进一步分析。