宫腔镜下黏膜下子宫肌瘤电切术影响妊娠的因素及对策

白建萍，周建政

子宫肌瘤是育龄期女性最常见的良性肿瘤，其中黏膜下子宫肌瘤约占10%～15%。Parazzini等[1]的研究表明，黏膜下子宫肌瘤，尤其是多发性黏膜下肌瘤，会通过改变子宫腔的解剖学结构而影响胚胎植入。最近的一项荟萃分析表明，大多数流产都存在妊娠早期子宫肌瘤变大[2]，从而影响受精卵的着床及胚胎的正常发育。

宫腔镜电切术是黏膜下子宫肌瘤首选的手术治疗方案，手术范围仅限于宫腔内，一般不超过黏膜层，对子宫供血影响小，术后基本恢复宫腔正常结构，且对卵巢功能影响小，可使生育能力得到最大限度的保留[3]。Tian等[4]的前瞻性研究显示，与未行宫腔镜下黏膜下子宫肌瘤电切术的患者相比，接受手术的患者术后妊娠率高达68.42%。Fortin等[5]回顾性研究也证实，与保留黏膜下子宫肌瘤的患者相比，去除黏膜下子宫肌瘤者不论是自然妊娠还是接受体外受精-胚胎移植（IVF-ET）助孕的临床妊娠率都更高。但宫腔镜下黏膜下子宫肌瘤电切术是有创操作，术中需要大量的膨宫介质并有一定的膨宫压力，可能会引起子宫内膜损伤及术后感染、粘连等并发症，影响妊娠[6]。现从术前预处理，术中减少子宫内膜损伤，术后预防宫腔感染、宫腔粘连的发生及严密随访等几方面进行综述，以期降低手术对妊娠的不利影响。

1 术前预处理

1.1 黏膜下子宫肌瘤大小 黏膜下子宫肌瘤大小是影响手术及术后妊娠的一个重要因素。国际妇产科联盟（FIGO）指南将黏膜下子宫肌瘤分为：0型，完全凸向子宫腔内（仅以蒂相连）；Ⅰ型，不足50%的瘤体位于子宫肌层内；Ⅱ型，大于（或包含）50%的瘤体位于子宫肌层内[7]。当0型黏膜下子宫肌瘤直径小于1.5 cm时，由于术后出血风险小，可于门诊行宫腔镜操作去除[8]；当优先考虑妊娠的妇女存在≥1个且直径≥1.5 cm的无症状黏膜下肌瘤时，建议行宫腔镜下黏膜下子宫肌瘤电切术[9]。另有研究显示，如果存在单发黏膜下子宫肌瘤且直径＜2 cm，其不会对IVF-ET产生影响，但如果＞2 cm，活体出生的概率较低 （较对照组OR=0.57，95%CI：0.36～0.89，P=0.013）[10]。当0型黏膜下子宫肌瘤直径＞5 cm时，需分次手术或行腹腔镜手术，术前需预处理缩小黏膜下子宫肌瘤。对于Ⅰ型和Ⅱ型黏膜下子宫肌瘤直径＜5 cm者，也可选择宫腔镜电切术，但对于有生育要求的患者应注意保护肌瘤周边的正常子宫内膜；而当Ⅱ型黏膜下子宫肌瘤位置较深、体积较大时，为减少手术对子宫内膜及肌层损伤，腹腔镜手术更为适宜，不在本文研究范围，故不予赘述。

促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）是常用的缩小黏膜下子宫肌瘤的药物之一。有研究显示在实施宫腔镜手术前3～6个月内使用GnRHa，会使肌瘤体积减少30%～65%，症状显著改善[11]。Zhang等[12]的研究也证实，术前使用GnRHa可减小黏膜下子宫肌瘤大小，增加经阴道手术的可能性。此外GnRHa还可使子宫内膜变薄，使手术视野清晰，手术时间缩短，减少子宫内膜损伤，同时减少术中液体吸收，防止机体稀释性低钠血症的发生，手术更安全。目前对于缩小黏膜下子宫肌瘤大小，推荐疗程一般为2～3个月，最多6个月。如疗程超过6个月，由于低雌激素症状严重需反向添加雌激素以避免骨质疏松，此外停药后需尽早手术，避免随着卵巢功能的恢复，黏膜下子宫肌瘤反弹至用药前的大小。

醋酸乌利司他（UPA）也被证实具有缩小黏膜下子宫肌瘤的功效[13]。UPA是唯一已被特别批准用于治疗子宫肌瘤的选择性孕酮受体调节剂（SPRM）[14]。Donnez等[15]的研究显示用UPA 5 mg/d或10 mg/d共3个月，通常可使肿瘤体积减少35%，并且在重复3个月的疗程后，可使肿瘤体积减少到50%，此结果仅限于所研究的小样本实验。Kim等[16]的一项比较UPA与GnRHa的疗效和不良反应的临床试验显示，虽然GnRHa减小肌瘤体积的作用更显著，但UPA对女性低雌激素症状，如潮热、骨质丢失、烦躁等方面影响较小。目前有关抗孕激素治疗子宫平滑肌瘤的最大问题是子宫内膜中雌激素作用不受抑制从而增加子宫内膜病变的风险。

此外，米非司酮也可用于缩小黏膜下子宫肌瘤大小。米非司酮为抗孕激素制剂，与孕激素受体高度结合后，能够改变受体结构，从而阻止孕酮与孕激素受体结合，进而阻止孕激素促进子宫肌瘤的作用[17]。虽在缩小肌瘤方面作用稍逊于GnRHa，但由于其价廉、不良反应较少，也得到临床使用。Meta分析显示，米非司酮5～25 mg/d共3个月，可明显缩小黏膜下子宫肌瘤大小，该文献还指出5 mg/d和10 mg/d在缩小黏膜下子宫肌瘤方面无明显差异，但5 mg/d阴道点滴状出血较多见，而米非司酮10 mg治疗黏膜下子宫肌瘤3个月未发现子宫内膜不典型增生[18]。我国目前推荐米非司酮用于治疗黏膜下子宫肌瘤时的用量为10 mg/d，疗程为3个月，但长时间使用米非司酮的安全性仍需进一步研究。

1.2 软化及扩张宫颈 米索前列醇是前列腺素E1的合成类似物，被用于术前软化宫颈。米索前列醇既可利于扩宫棒扩张宫颈，减少因生硬扩张和牵拉而导致的宫颈机能不全，还可减少术中出血，但过量使用或放置时间过长则会使宫颈过度松弛，造成膨宫不理想，术野不清，手术操作困难甚至失败。Hwang等[19]研究证实，术前8 h阴道给予200 μg米索前列醇效果更佳。此外，卡前列素氨丁三醇是前列腺素F2α的类似物，目前也有临床使用，即术前2 h肌内注射100μg，效果较好，但由于价格昂贵，使用受限，其有效性及安全性需进一步的研究证实。

Hua等[20]的研究表明，当黏膜下子宫肌瘤宫腔部分＞1.5 cm时，建议在手术前进行宫颈扩张，特别是未产妇。肾上腺素也被用于术前宫颈辅助扩张。Wood等[21]研究表明，宫腔镜手术前给予宫颈部位注射肾上腺素（60 mL盐水：20 U肾上腺素），可减少术中出血，促进宫颈扩张，从而缩短手术时间。

2 术中减少子宫内膜损伤

子宫内膜功能正常是宫腔镜手术后受精卵成功着床的关键因素。宫腔镜电切术中膨宫介质、膨宫压力及手术时间等因素均可能影响子宫内膜的功能，控制这些因素、减少对子宫内膜的损伤利于再次妊娠。

2.1 膨宫介质 膨宫介质通过介质本身对子宫内膜的刺激、术中细胞缝隙吸收所引起的子宫内膜及肌层细胞机械性损伤、术后介质吸收过多引起机体稀释性低钠血症、甚至危及患者生命等方面影响日后的妊娠。非电解质（1.5%甘氨酸、3%山梨糖醇和0.5%甘露醇等）作为膨宫介质进行单极电手术，手术过程中视觉清晰，但常会引起机体流体过载，导致稀释性低钠血症，甚至危及生命；CO2也可用作膨宫介质，但由于其较空气更易溶于血液，气体栓塞的发生率较高。对于电解质如氯化钠溶液和非电解质如葡萄糖两类介质，有研究指出，较术中使用葡萄糖，使用0.9%氯化钠溶液介质时，因含有电解质，术毕低钠血症的发生率较低且对子宫内膜损伤较小[22]。故目前临床推荐膨宫介质为0.9%氯化钠溶液。

2.2 宫腔压力 其对子宫内膜的影响更多的是压力过大所造成的子宫内膜机械性损伤。研究指出，当宫腔压力＜40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）时，膨宫液不会溢入输卵管，进而引起盆腔炎性疾病，导致输卵管性不孕，但视野暴露不清晰；当宫腔压力＞160 mmHg时，膨宫液能够进入子宫内膜，通过机械性扩张损伤子宫内膜；当宫腔压力介于60～75 mmHg时，则能够有效促使宫腔处于膨胀，而充分显露双侧子宫角的宫腔压力则必须介于100～110 mmHg。目前综合考虑多种因素，临床常将膨宫压力设定于80～100 mmHg，既能减少对子宫内膜的损伤，又能高效完成手术。

2.3 手术时间 手术时间的延长会导致创面与膨宫介质接触时间延长、出血量增多及麻醉时间延长，进而增加术后宫腔感染的风险。有研究指出，微创手术时间的延长与术后宫腔感染及宫腔粘连等的发生呈正相关[23]。Vilos等[24]的研究表示，减少宫腔镜抽离宫颈的时间，可缩短手术时间，进而减少膨宫液吸收过多等不良反应。目前此方面研究较少，临床推荐当灌流液吸收的平均速度10～30 mL/min时，需将手术时间控制在1 h以内。

3 术后干预

宫腔镜电切术最常见的远期并发症为宫腔粘连，通常发生于子宫内膜基底层的损伤后，其特征在于子宫内膜纤维化[25]。宫腔粘连可引起妊娠率降低（22.5%～33.3%）和产科并发症（如自发性流产、胎儿先露异常、前置胎盘和围生期出血）发生率升高[26]。目前可通过以下措施预防宫腔粘连的发生。

3.1 宫腔内凝胶 其一方面可通过抑制炎性细胞的激活和聚集以减少创面的渗出，另一方面可抑制成纤维细胞生成，减少胶原蛋白的形成，进而减少瘢痕的形成。通过透明质酸缩合获得的自交联透明质酸（ACP）凝胶是一种可重吸收的药物，可应用于子宫腔以预防宫腔粘连，注入宫腔后约7 d ACP被完全吸收。一项多中心前瞻性随机对照试验指出，宫腔操作后应用ACP，宫腔粘连的发生率和严重程度降低，平均粘连评分降低，中度至重度宫腔粘连均降低[27]。但也有荟萃分析指出，由于纳入相关研究的证据级别太低，有待进一步高质量研究的证实[28]。

3.2 宫内节育器（IUD） 目前对术后预防宫腔粘连放置IUD的观点不一致。支持者认为IUD可防止创面贴附，进而防止粘连的发生。有文献指出，术后放置IUD术后妊娠率和活产率可达47.2%和28.0%[29]。另一项回顾性队列研究也表明，与使用透明质酸凝胶相比，宫内球囊和IUD在预防宫腔粘连再形成方面更有效[30]。但反对者指出，放置IUD会引起宫腔过度的炎症反应，进而引起宫腔感染[31]。故放置IUD的有效性和安全性需进一步临床数据证实。

3.3 Foley导管、宫腔内球囊 宫腔内放置Foley导管及球囊，是通过屏障作用防止创面贴附，从而预防宫腔粘连的发生。研究表明，单独使用Foley导管和宫腔内球囊可能在二级预防方面比IUD更有效[32]。Lin等[30]研究还证明，与放置IUD相比，宫腔内球囊可降低术后粘连的发生。但是该方法也存在相应的弊端，如由于宫腔内球囊与宫腔形态不完全相同，很难完全阻隔创面的接触，球囊内气体或液体的量掌握不当所导致的宫腔压力过大，以及球囊压迫时间过久所引起的子宫内膜缺血性坏死等。目前临床推荐，宫腔内球囊液体或气体量≤5 mL，放置时间5～7 d。

3.4 药物治疗

3.4.1 抗生素治疗慢性子宫内膜炎是宫腔镜手术后常见的并发症之一，会导致子宫内膜成熟延迟，从而引起胚胎着床时的异步性。一项前瞻性研究显示，宫腔镜术后非慢性子宫内膜炎组的妊娠率和活产率均高于慢性子宫内膜炎组（42.7%vs.31.5%，26.9%vs.17.9%）[33]。另一项关于慢性子宫内膜炎治疗对反复植入失败妇女IVF的影响的系统评价和荟萃分析中指出，慢性子宫内膜炎治疗可改善反复植入失败患者的IVF结局[34]。宫腔镜术后使用抗生素是可预防感染进而预防触发粘连形成的炎症反应，恢复正常子宫内膜组织学结构和改善子宫内膜容受性[35]。有针对性的抗生素（对抗革兰阴性或细胞内细菌）治疗可以有效地起到预防作用[36]。

3.4.2 激素治疗激素疗法（雌激素或雌激素+孕激素）在预防粘连形成中的应用，是基于其可促进子宫内膜生长及再生，修复创面。文献报道所用雌激素的剂量差异很大，范围从雌二醇2～12 mg/d不等。Guo等[37]前瞻性随机对照研究比较了宫腔镜术后给以2种不同剂量（2 mg/d和6 mg/d）的雌二醇在预防宫腔粘连形成方面的疗效，结果显示2种剂量对月经方式改变及宫腔粘连发生率的影响无明显差异，但高剂量的雌激素较易引起恶心、腹胀甚至血栓形成，故目前多推荐的方案是口服雌二醇2 mg持续21 d，而后在激素治疗的最后10 d每天加用孕激素（如20 mg地屈孕酮或100 mg黄体酮）。

4 术后随访

有关随访的时间目前尚无统一标准。Chen等[38]在研究治疗宫腔镜电切术后影响生育的因素中发现，不孕组患者相比妊娠组有更长的病程（12.45个月 vs.5.01个月，P=0.037，OR=2.335，95%CI：1.051～5.186），可能早期愈合为膜性改变，随着时间的延长，愈合组织会纤维化、致密及血管化，从而影响妊娠。美国妇科内镜学会（AAGL）推荐，术后2～3个月进行宫腔形态的评估[39]，也有术后1周或1个月进行宫腔形态评估[40]。一项回顾性研究显示，术后2个月内进行2次宫腔镜检查可能会提高累积妊娠率和活产率[41]。故对于有意向妊娠的育龄期妇女建议术后增加随访次数，术后1～2个月（即增生初期）行宫腔镜检查，无异常后应尽早妊娠。

综上，宫腔镜黏膜下子宫肌瘤电切术，因其安全可靠、不良反应少、并发症少，是黏膜下子宫肌瘤的首选治疗方法，但由于其本身是一种创伤性操作，不可避免地会导致子宫内膜的损伤及术后的宫腔粘连、盆腔感染等。故对有生育要求的育龄期妇女，通过术前的预处理、术中仔细操作减少子宫内膜损伤、术后通过有针对性的口服抗生素预防盆腔感染及各种干预措施预防宫腔粘连，术后严密随访降低宫腔感染及粘连的发生率，可以提高患者的术后妊娠率。