早发急性心肌梗死相关危险因素的研究进展

王金涛

兰州大学第二医院，甘肃 兰州730000

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）包括ST 段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）及非ST 段抬高型心肌梗死（none STelevation myocardial infarction，NSTEMI），是由冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死，为冠心病（coronary heart disease，CHD）的危重状态。根据美国国家胆固醇教育计划成人治疗专家组Ⅲ（NECP-ATPIII）规定，CHD 发生的年龄较轻（男性≤55 岁，女性≤65岁）可称为早发CHD（prematurecoronaryheartdisease）［1］，故早发AMI 亦为早发CHD 的危重状态。大量国内外最新研究证实，早发AMI 是遗传和环境因素相互作用的结果，传统危险因素、基因突变、炎症因子均与早发AMI 呈正相关［1-3］。

1 传统危险因素

1.1 性别 国内外对于早发AMI 危险因素存在性别差异均有大量研究，但结论并不一致。国外研究表明［2，3］，在早发AMI 的女性患者中，CHD 家族史、高血压、血脂异常、肥胖、糖尿病和焦虑抑郁状态均明显高于男性，其中家族史为最高风险因素。而男性发病人群中吸烟率则明显增加。女性更年期提前作为早发AMI 的危险因素虽已被证实［4］，但过早绝经并不能预测女性CHD的发生及其严重程度，而女性的年龄和家族史是CHD严重程度的主要预测指标［5］。国外的一项研究显示［6］，女性较男性对于CHD 传统危险因素认识明显不足，从而影响女性早发CHD 的有效预防。由此可见，在早发AMI 的一级预防中，除考虑干预综合危险因素以外，应针对不同性别人群采取不同的干预措施。

1.2 吸烟 吸烟为早发AMI 的独立危险因素，在国外的一项纳入了单中心共计15 年早发STEMI 病例的研究中表明［7］，早发STEMI 组（年龄≤45 岁）吸烟比例明显高于对照年龄组。大量吸烟导致释放缩血管因子增多而舒血管因子减少，从而使冠状动脉痉挛，引发心血管事件；香烟中含尼古丁和一氧化碳，前者可刺激心肌组织释放儿茶酚胺，使冠状动脉痉挛，导致冠状动脉供血不足；后者可使血液中的碳氧血红蛋白浓度增高，妨碍心肌氧的输送引起缺氧［8］。在Pretorius M 等［9］的研究中，对纤维蛋白溶酶原激活剂的释放在吸烟者与不吸烟者比较，结果纤维蛋白溶酶原激活剂在吸烟者中显著降低，研究认为吸烟显著损害组织型纤溶酶原激活剂缓激肽的反应，而该肽涉及血管紧张素转换酶抑制剂的保护性作用。

1.3 饮酒 大量饮酒作为早发AMI 的一项重要危险因素，主要因为饮酒可以通过血压和血脂代谢影响动脉粥样硬化的进展［10］，饮酒对AMI 及冠状动脉粥样硬化的影响，目前认为与饮酒量有关，呈U 形或J 形关系［11］。大量饮酒后，酒精能直接损害血管内壁和心肌，造成心肌能量代谢障碍，血中低密度脂蛋白代谢速度减缓，甘油三酯水平上升，促进了动脉粥样硬化的形成。一项针对法国人的研究数据表明［12］，高品质的葡萄酒饮用者有低水平脂蛋白、高水平同型半胱氨酸及较高体重指数（body mass index，BMI），啤酒和苹果酒饮酒者则有高水平的同型半胱氨酸和腰围，而高同型半胱氨酸水平、脂代谢异常、BMI 升高、肥胖均为早发AMI 的已知危险因素。

1.4 血脂 一项针对中国早发CHD 和中年高血压患者危险因素的研究发现［13］，早发CHD 组的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平更低，低HDL-C 和高甘油三酯（TG）血症是中国人早发CHD 的重要危险因素。国外研究显示，在早发CHD 组HDL-C 水平最低，提示HDL-C 水平降低是早发CHD 的危险因素之一，这可能与其抗动脉粥样硬化减弱有关［14］。

1.5 肥胖 肥胖主要通过炎症反应、交感及血管紧张素系统的激活、引起高凝状态等机制致使AMI 的发生，并可增加高血压、2 型糖尿病及高代谢综合征等AMI相关危险因素的发生。美国学者研究认为，超重和肥胖是早发AMI 独立相关危险因素［15］，但并不增加院内并发症的发生率。在De Taeye B 等［16］的研究中，肥胖人群中Ⅰ型纤溶酶原激活剂抑制物高表达，它作为一种已知的生化标记物，可抑制内源性纤溶，导致较高的冠状动脉血栓发生率，是独立于高血压、糖尿病等AMI传统危险因素。

2 遗传因素

关于早发AMI 的流行病学研究显示，CHD 家族史是早发AMI 的一个重要危险因素，具有早发CHD 相关遗传基质的个体更容易发病。AMI 发病有家族聚集性，早发AMI 患者的一级健康亲属发生同样疾病的危险性高于没有家族史的健康人。近年来，随着人类基因组计划的实施及分子生物学的迅速发展，更多学者关注从基因水平阐明早发CHD 及早发AMI 的发病机制，基因突变及基因多态性均已证实与早发CHD 及早发AMI 相关。

2.1 缺氧诱导因子1a 基因 缺氧诱导因子1a 基因（hypoxia-inducible factor 1a，HIF1a）rs2057482 多态性与早发CHD 的风险相关，并与一些代谢和心血管疾病的危险因素有关。Lopez-Reyes A 纳入949 例早发CHD的研究发现［17］，早发CHD 组和健康人群对照组的三个多态性HIF1a（rs11549465，rs11549467，rs2057482）基因进行基因分型，分析后发现rs2057482 T 等位基因与中心性肥胖，高血压，高胆固醇血症，高TG 血症和2型糖尿病的风险增加有关。Xie F 等［18］在一项针对中国汉族早发CHD 风险的研究中发现，一种新型的主要组织相容性复合基因增加了早发CHD 在中国汉族人群中的患病风险，几种新的位点通过全基因组关联研究已被证明与冠状动脉疾病和（或）心肌梗死的风险相关联。rs3869109 变异与中国汉族人群早发CHD 相关，提示遗传风险标记在早期冠状动脉疾病的风险预测中是非常有用的。

2.2 细胞色素P17 细胞色素P17（cytochrome P17，CYP17）基因编码细胞色素P450c17 酶作为关键步骤在人类性类固醇激素合成的过程中发挥重要作用［19］，而性激素增加了CHD 的风险。CYP17 基因多态性可直接影响性激素水平，而女性更年期提前导致体内雌激素水平降低而作为早发AMI 的危险因素，有学者假设CYP17 基因的遗传变异与早发AMI 的风险相关。

2.3 一氧化氮 一氧化氮（NO）在内皮细胞功能的调节中发挥着重要作用，降低NO 合成已经牵涉到冠状动脉粥样硬化的发展，内皮型一氧化氮合酶（eNOS）内含子4a/b 多态性不同人群的相关研究中已被证明与血浆NO 浓度和冠状动脉疾病有关。近年来，关于eNOS4a/b 基因多态性与早发CHD 之间关系的研究中［20］，研究对象纳入70 例35 岁以下STEMI 患者，结果在STEMI患者中eNOS4a/b 基因，aa 和ab 基因型相比均显著高于对照组，eNOS 基因的存在是年轻STEMI 的独立预测因子，eNOS4a/b 基因多态性可能与早期动脉粥样硬化发展和血管内皮功能恶化导致的AMI 有关。同样一项针对埃及人群的研究表明［21］，eNOS 基因Glu298Asp多态性的TT 基因型与高血压、糖尿病、吸烟、总胆固醇（TC）、TG、LDL-C 及HDL-C 这些早发CHD 的经典危险因素关联，是埃及人早发CHD 的独立危险因素，增加了早发CHD 的发生。

2.4 肌细胞增强因子2A 肌细胞增强因子2A（myocyte enhancer factor 2A，MEF2A）遗传缺陷有可能破坏其他基因的表达程序，使冠状动脉内皮发育不良，从而导致内皮下基质暴露、单核细胞浸润后血栓和粥样斑块的形成。因为在冠状动脉内皮细胞中通过PCR技术及免疫荧光染色检测到了MEF2A 表达，因此认为MEF2A 在血管内皮细胞的发育、功能和结构维持中起重要调控作用［22］。Dai Y 等［23］研究了中国人群中MEF2A 突变和早发CHD 之间的关系，研究对象为一个早发CHD 家族的第三代七名均确诊为CHD 成员，其中5 例表现为AMI 的早发CHD，所有这五例患者均显示在1353G/T 位点TT 基因突变，MEF2A 基因12 号外显子突变与早发CHD 相关联，表明早发CHD 在中国人群中发病有着很强的遗传机制。

2.5 血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1 血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）作为一种单链糖蛋白对纤溶系统抗纤溶有着重要的调节作用，其主要由内皮细胞产生，维持着人体正常血液中凝血及纤溶系统的动态平衡，PAI-1 过多会使血液中纤溶酶原活性降低而极为容易导致血栓发生。Isordia-Salas 的研究［24］中对127 名年龄≤45 岁STEMI 患者和127 名正常对照组的IPAI-1 基因启动子区4G/5G 基因型进行分析，并测定血浆PAI-1 浓度，结果显示IPAI-1 基因启动子区4G/5G 多态性与早发STEMI 相关联，4G 等位基因更频繁地出现在STEMI患者组，是早发STEMI 的独立危险因素。

2.6 载脂蛋白E 载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）是一种多态性蛋白，参与脂蛋白的转化与代谢过程，多态性决定个体血脂水平，与动脉粥样硬化发生发展密切相关。早期国外研究证实［25］，ApoE 的E4 等位基因及启动子219G/T 多态性与早发CHD 有关，是青年AMI的独立危险因素。在Kumar 等［26］的研究显示，早发AMI 组ApoE 的E4 等位基因频率是正常对照组的46倍，ApoE 的E4 等位基因是亚洲印度人早发AMI 的独立危险因素。

2.7 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）是一类在血压调控、水盐代谢中发挥重要作用的调节系统，与高血压、心室重构、心力衰竭等密切相关，以往实验和临床研究表明，RASS 参与了动脉粥样硬化及CHD 的发病机制并影响预后［27］。RAAS 中主要含有血管紧张素转换酶（angiotensin-convertingenzyme，ACE）和血管紧张素（angiotensin，AngⅡ）受体，针对土耳其人的一项研究显示［27］，在早发CHD 组ACE D 等位基因频率较对照组有显著增加，ACE DD 基因型是该人群早发CHD 的独立危险因素。Petrovic D 等人研究发现［28］，ACE DD 基因型是早发AMI 的一个独立危险因素，而调整心血管危险因素后，AngⅡ-1 型受体的AA 基因型则与早发AMI 不相关。

2.8 C-反应蛋白 C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）作为预测AMI 的重要指标，它的浓度可以反映动脉粥样硬化斑块的稳定性。Abd ETA 等［29］的研究探讨了CRP 基因多态性与早发CHD 之间的关联，116 例早发CHD 和119 对照纳入研究，CRP 基因+1059 G＞C 通过聚合酶链反应进行了分析，结果表明CRP+1059 G＞C 多态性与高灵敏度C-反应蛋白（hs-CRP）水平相关，是埃及人早发CHD 的独立危险因素。

3 非传统危险因素

大部分AMI 的危险因素已经明确，但是在没有遗传因素及吸烟等传统危险因素的情况下，仍有早发AMI 的发生，由此提示一些非传统危险因素影响早发AMI 的发病机制。

3.1 感染和炎症 hs-CRP、促炎性白介素-18（IL-18），肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和抗炎的IL-10 参与了动脉粥样硬化的发病机制，并在早发CHD 的发病机制中有着潜在的重要作用［30］。Mundkur LA 研究［31］发现，与其他族群相比，巨细胞病毒感染和炎症标志物IL-6、hs-CRP 表现出与早发CHD 正相关，是印度裔人早发CHD的危险因素，对于印度年轻人口发生CHD 有着显著的预测价值。Wadhwa A 在一项关于≤45 岁AMI 患者的研究［32］中发现，相对于高龄对照组，研究组hs-CRP 水平显著增高。

3.2 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）即高半胱氨酸，作为CHD 的独立危险因素是由国外学者于1976 年通过流行病学调查最先提出，其机制为Hcy 可以直接或间接导致血管内皮细胞损伤，促进血管平滑肌细胞增殖，影响LDL-C 的氧化，使得血小板功能增强，增加血栓的形成。近年来一项大型荟萃分析认为［33］，HCY 每增高5mmol/L，CHD 的患病风险增加20%。Eftychiou C 等研究［34］显示，青年AMI 组HCY 水平高于对照组，且低的HDL-C 与较高水平的HCY 的相关联，而低水平HDL-C 也是早发CHD 的危险因素之一。

3.3 红细胞分布宽度 红细胞分布宽度（red cell distribution width，RDW）是反映红细胞体积异质性的参数，既往应用于血液系统中对于贫血的诊断、鉴别诊断及分类。最新研究表明［35］，高水平的RDW 的是STEMI年轻患者的独立预测因子。因为高水平的RDW 预示着血液处于高凝状态，这种现象多见于炎性反应及动脉粥样硬化，其可以导致血小板的生成加速，大体积的血小板从被诱导的骨髓中释放，而这些机制与AMI 的基本病理基础密切相关。

3.4 转氨酶与胆红素 转氨酶与血清胆红素作为肝功能评价指标，但是将肝转氨酶作为心血管风险新的生物标志物的临床研究越来越多，目前有研究发现［36］，血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平在调整了潜在混杂因素后仍是早发CHD的独立危险因素，而且与冠状动脉病变严重程度相关联，其机制考虑与CRP 参与的氧化应激和炎症反应相关；胆红素作为具有抗氧化活性的生物还原剂，能有效捕获和清除氧自由基，阻止LDL 的氧化修饰，抑制氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）的形成，从而防止动脉粥样硬化的发生，因而低水平血清胆红素与血管老化和CHD 风险增加相关联［37］，但与早发AMI 关系尚待进一步研究。

3.5 尿酸 高尿酸血症是人体内嘌呤因代谢发生紊乱，致使血液中尿酸增多而引起的一种代谢性疾病，研究证明，AMI 组中血尿酸水平高于对照组，提示高尿酸血症与许多AMI 危险因素相关。国外一项大型荟萃分析发现［38］，高尿酸血症可能会增加CHD 发生风险，是独立于传统CHD 的危险因素，但血尿酸作为CHD 独立危险因素的作用机制仍不清楚。虽然高尿酸血症与高血压、糖尿病、肾功能不全等AMI 危险因素密切相关，但其与早发AMI 的关系目前仍不明确。目前血尿酸水平更多的用于对AMI 预后的预测。

3.6 睾酮 血清睾酮水平与冠状动脉疾病之间的关系是心血管医学研究的热点，近期一项新的研究表明［39］，低水平的睾酮与年轻人群早发CHD 及其严重程度密切相关。研究纳入的对象均为年龄≤45 岁的男性，发现与正常冠状动脉组比较，游离睾酮（free testosterone，FT）和总睾酮（total testosterone，TT）的血清水平在冠状动脉造影证实的CHD 组显著降低。其机制在于睾酮作为对动脉粥样硬化的保护性因素可以抑制活化的促炎性细胞因子［40］，而细胞因子作为细胞炎症的介体，促进动脉壁局部炎症，可能导致血管平滑肌细胞凋亡，纤维蛋白帽和斑块破裂的降解，使得血小板黏附和血栓形成，从而导致临床上不稳定型心绞痛或心肌梗死的发生。由此可以认为血清睾酮可作为早发AMI 的独立危险因素。

3.7 放疗和化疗 国内曾有多例肿瘤患者放疗、化疗后发生AMI 的报道，国外文献也曾报道［41］三例急诊行冠状动脉造影及血运重建的女性早发AMI 患者（年龄分别为43，50 和53 岁），三人均无典型的AMI 经典危险因素，但其中两人因霍奇金病接受过胸部放射治疗，另外一人在过去则因乳腺癌接受化疗，有国外学者推断由于辐射诱导复杂的内皮损伤导致冠状动脉病变的发生［42］，但辐射暴露及肿瘤化疗药物心脏毒性与早发AMI 的独立相关性需要进一步研究证实。

近年来，早发AMI 发病群体增多趋势明显，综上所述，早发AMI 由多种危险因素共同作用所导致。研究早发AMI 的危险因素可以有针对性地开展人群预防，更好的防止和减少早发AMI 的发生发展。