新型冠状病毒肺炎37例死亡原因分析*

朱晖， 余波， 王泓， 肖鸣△

长江航运总医院、武汉脑科医院 1老年病科， 2医务处， 3信息科(湖北武汉 430010)

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是指2019新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染导致的肺炎[1]。COVID-19 的传染性极强，病死率较高，临床表现多样，尚无特效治疗药物，截至目前，已引起了全球极大的流行和恐慌[2]，对死亡病例的深入剖析，有利于对SARS-CoV-2更为清晰的认识，对COVID-19重症病例更为全面的了解。据此，现对2020年1月7日至3月4日这一武汉地区重症COVID-19病例最为集中和病死率最高的时间段，在我院住院期间37例COVID-19死亡病例的主要临床资料进行回顾性分析，探讨诊断与治疗的疑惑之处，增加对COVID-19死亡患者临床特点的全新认识，为临床诊治和预测转归提供可借鉴的经验，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择长江航运总医院2020年1月7日至3月4日住院期间死亡的COVID-19患者，其中2020年2月19日前收入院的患者按照《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》诊断标准[3]，允许COVID-19临床诊断，2020年2月19日以后收治的患者按照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[4]，以核酸检测结果作为COVID-19确诊标准，共有37例死亡病例，且上述37例患者入院时或治疗过程中均符合重型/危重型的诊断标准。对上述37例COVID-19患者的流行病学特征、基础疾病、临床表现、化验和检查结果及治疗情况进行回顾性分析。本研究符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法 (1)一般项目：患者年龄、性别、入院诊断、病因、流行病学、既往慢性病史等。(2)核酸检测：上述37病例中有30例取咽拭子进行了新型冠状病毒核酸检测，2020年2月19日前收入院的患者按照《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》诊断标准[3]，允许COVID-19临床诊断。核酸提取及基因检测：应用上海之江SARS-CoV-2核酸检测试剂盒(上海之江生物科技股份有限公司)(RT-PCR法)检测SARS-CoV-2基因编码区N和开放读码框ORF1a/b。所用仪器为ABI7500荧光PCR仪(美国Thermo Fisher Scientific)，反应体系含有内源性内标作为质控依据，用于监测采样及提取过程。结果判读：①阳性，开放读码框ORF1a/b和基因编码区N同时检出(Ct≤40且呈典型S型扩增曲线)。②若仅开放读码框ORF1a/b或基因编码区N其中之一检出，需重新提取原标本的核酸进行复查，复查开放读码框ORF1a/b或基因编码区N之一可检出则判定为阳性，否则判断为可疑。③开放读码框ORF1a/b或基因编码区N Ct值处于灰区(40

2 结果

2.1 流行病学特征及一般资料 本组37例患者发病时间为2019年12月28日至2020年2月20日。在鼻咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液、粪便等标本中可检测出新型冠状病毒的RNA，本机构均采取的为咽拭子标本。其中30例进行核酸检测的患者中，双阳者22例，可疑者2例，阴性者6例。从发病到住院时隔3～14 d，平均(6.7±3.1)d，从发病到确诊时隔5～18 d，平均(7.2±3.9)d。发病到死亡时隔8～40 d，平均(24.5±10.7)d。37例死亡患者年龄44～99岁，平均(76.3±19.4)岁，年龄≥65岁30例(81.1%)，男26例，女11例。

2.2 基础疾病 37例COVID-19死亡患者中，无基础疾病者6例(16.2%)，有基础疾病者31例(83.8%)。基础疾病中高血压者22例(56.4%)，占第1位；冠心病20例(51.3%)，占第2位；糖尿病13例(33.3%)，占第3位；脑血管病12例，呼吸疾病(如慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等)9例，癌症3例，肾脏病4例，其他2例；同时有3种以上疾病者占14例，2种疾病者11例，有1种基础疾病者6例。

2.3 临床表现 发病时主要临床症状为发热、咳嗽、气促及胸闷。其中有咳嗽35例，发热 31例，其中体温≥38℃者9例，气促13例，胸闷3例，纳差乏力2例，痰中带血2例，畏寒1例。

2.4 化验及检查结果

2.4.1 化验结果 氧分压(PaO2)降低者35例(94.5%)，较入院时下降(38.4±5.9)mmHg,且氧合指数较入院时下降110.5±14.4，淋巴细胞计数(LYM)降低者32例(86.5%)，血小板(Plt)降低者29例(78.4%)，血糖(Glu)升高者33例(89.2%)，天门冬氨酸转氨酶(AST)升高者22例(59.5%)，乳酸脱氢酶(LDH)升高者22例(59.5%)，血清钾(K+)降低者20例(54.1%)，血清白蛋白(Alb)降低者35例(94.6%)，D-二聚体(D-D)升高者27例(73.0%)。

2.4.2 胸部CT表现和心电图检查结果 胸部CT表现：胸部CT提示双肺斑片状阴影者32例(86.5%)，单侧者5例(13.5%)。病程中患者都有过多种心电图异常，其中单纯心动过速18例(48.6%)，房性早搏、室性早搏或阵发性心房纤维颤动16例(43.2%)，ST-T改变15例(40.5%)，其中有5例(13.5%)发生了急性心肌梗死。

2.5 治疗 37例均使用抗病毒治疗，抗病毒药物有更昔洛韦、阿昔洛韦、利巴韦林、奥司他韦、阿比多尔、α干扰素，其中使用3种药物的3例(8.1%)，2种药物的30例(81.1%)，1种药物的有4例(10.8%)。抗生素：31例(83.7%)用喹诺酮类治疗，29例(78.4%)用头孢类治疗，15例(40.5%)用碳青霉烯类，在整个治疗过程中，最少使用1种抗生素，序贯使用抗生素最多可达8种；超过3种以上抗生素联合用药者24例(64.9%)，2种9例(24.3%)，1种4例(10.8%)。37例死亡病例中有14例(37.8%)使用糖皮质激素治疗，甲基氢化泼尼松剂量40～80 mg/d，疗程3～5 d；有12例(32.4%)使用丙种球蛋白(20 g)冲击治疗，疗程3～5 d。

2.6 合并症及主要死因 诊疗过程中，并发血糖异常33例，并发不同程度的二重感染25例，并发多器官功能衰竭(multiple organ dysfunctional syndrome， MODS)15例，并发急性心力衰竭5例，急性肾功能衰竭3例。疾病晚期均表现为顽固性低氧血症，主要死因为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome， ARDS)23例，MODS 15例，感染性休克10例。

3 讨论

COVID-19的发病机制及疾病演变规律目前尚处于探索阶段，重症COVID-19更是备受关注的课题之一。对已有临床死亡病例资料的深入分析及研究，对目前COVID-19在全球爆发性流行情况下，不论是理论或临床意义均显得尤为重要。对本组死亡病例的分析中，存在以下特点。

3.1 具有一般呼吸系统疾病特点 本组患者多数以发热、咳嗽为首发症状，51.4%患者体温超过38℃，全部患者均具有一般呼吸系统疾病的特点，常见的症状还有气促、呼吸困难、胸闷。入院时病情均较重，82.1%患者体检双肺有干、湿性啰音。大部分患者实验室检查有明显异常，胸部CT所有病例均有肺部广泛性病变，86.5%患者累及双肺，肺部病变呈现大片状磨玻璃影。

3.2 年龄与基础疾病 本组资料显示，死亡患者平均年龄(76.3±19.4)岁，年龄≥65岁以上者占死亡患者的81.1%。COVID-19对所有年龄层次人群均易感，发病症状与 SARS 相似，其中有的患者会突然由轻症转为重症，尤其是在免疫力低下或合并基础疾病的老年人中[5]。分析原因为高龄患者大多合并各种基础疾病，脏器功能减退，同时老年人免疫功能低下，疾病进展相对较快，这些原因促使高龄COVID-19患者重症发生率高，救治成功率低[6]，高龄在重症COVID-19的发展和转归过程中起着一定的加速恶化作用[6-7]。重型/危重型COVID-19患者免疫功能已严重失衡，D-二聚体、中性粒细胞数量和血肌酐持续升高，CD4+T/CD8+T细胞数量更低，但活化程度更高，表现为CD8+T细胞和CCR4+CCR6+Th17细胞毒性更强[8]，致免疫系统过度活化而致全身炎症反应的发生，患者体内促炎因子白细胞介素-6(IL-6)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等水平会持续高表达，抑制炎症因子IFN-γ等却低表达，从而出现“细胞因子风暴”，提示T淋巴细胞的表达水平与患者病情程度及生存率密切相关，细胞因子风暴的出现更易引起患者MODS的发生以至于患者死亡[9]。因此，对于合并其他疾病的老年COVID-19患者，应更为密切观察其病情变化，可以通过检测血液中炎症因子的水平，尽早对疾病的病情及进展进行预判，且要在维持原有基础疾病稳定的情况下，采取积极的治疗措施，提高治愈率，降低病死率。

除年龄之外，合并基础疾病也是病死率升高的原因之一，死亡患者多有基础疾病(83.8%)，前3位的疾病分别为高血压病、冠心病、糖尿病，与Xu等[6]研究一致，分析原因这可能与SARS-CoV-2是通过血管紧张素转化酶Ⅱ(ACE2)受体入侵细胞的，却与陆婧等[10]研究73例死亡患者中合并症居首位的是糖尿病不一致，考虑与陆婧研究中患者糖皮质激素使用率(84.9%)高，继发血糖升高有关，同时患有两种以上疾病者26例(70.3%)。在这些原有高危且难治愈的慢性疾病的基础上，再罹患上COVID-19，其原有的脏器功能更难维持，各器官功能易失代偿，所以许多COVID-19患者不是死于原发病，而死于原有基础疾病的恶化和MODS。

3.3 死亡患者核酸阴性的思考 本组资料中，核酸阴性和未行核酸检测患者占总患者的35.1%(13/37)，对于年龄≥65岁、合并多种基础疾病的男性COVID-19患者病死率较高[11]，即使发病初期核酸检测阴性，仍需结合临床症状及肺部影像学辅助诊断，且短期内复查咽拭子核酸检测或进一步做血清SARS-CoV-2抗体检测十分必要，以免延误疾病治疗的最佳时机，故将核酸检测作为COVID-19唯一确诊标准有待商榷。若结合患者临床表现、胸部影像学、血清SARS-CoV-2抗体检测全面分析，或许可以弥补不足，对评估预后可能更有价值。

3.4 COVID-19是全身性疾病 COVID-19首先是一种呼吸道疾病，病毒造成了不同程度的弥漫性肺泡损伤、肺出血，包括透明膜形成，使患者动脉血氧分压降低，出现难以纠正的顽固性低氧血症，最终进展为ARDS[12]。本组病例入院时PaO2明显降低，晚期PaO2降低非常显著，平均达(38.4±5.9)mmHg左右；氧合指数显著下降，平均110.5±14.4，证明顽固性低氧血症是COVID-19主要死亡原因之一。并且，严重的低氧血症可导致全身各个器官和组织细胞发生功能变化，在原有基础病的情况下，加速MODS的发生[13]。刘茜等[14]对COVID-19死亡患者尸体解剖报告中确实观察到了患者左肺炎性病变的证据，但对其他脏器的影响需要更多尸体检验资料及组织病理学验证。临床上推断：COVID-19是一种会引起呼吸道症状为主要表现的全身性传染性疾病。而SARS死亡病例中却以呼吸衰竭为主要死因，MODS比例较少这一点有所不同。因此，在重症COVID-19救治过程中，专注呼吸功能、氧合指数改善的同时，加强对其他重要脏器功能的保护，更关注全身性治疗，可能对降低COVID-19患者的病死率，起到积极的作用。

3.5 治疗矛盾重重

3.5.1 抗病毒 所有患者均采用常规的抗病毒治疗，如α干扰素、利巴韦林、阿比多尔、更昔洛韦，但随着病情的加重，淋巴细胞进行性下降，经验性的抗病毒药物难以阻断这一过程。相反，多种抗病毒药物的使用，特别对于在高龄患者比例高的重症COVID-19患者，可能会进一步加重其肝功能、肾功能、心功能损害，加速了全身机能的衰退，故不推荐过于积极、过多种类抗病毒药物的使用。

3.5.2 抗感染 一方面重症患者治疗本身并未强调抗生素的使用，本组病例继发二重感染者有25例(67.6%)，在继发感染比例如此高的情况下，不及时有效地使用抗生素，炎症风暴随时可加速患者的死亡。但多种广谱抗生素的使用可导致菌群失调，造成继发性细菌感染或真菌感染而增加病死率。

3.5.3 糖皮质激素方面 对于影像学提示肺部渗出病灶多，呼吸困难严重的患者，使用糖皮质激素可以适当减少肺部渗出，改善患者的临床症状，但在冠状病毒攻击机体免疫系统的情况下，激素可加重免疫麻痹以及抑制肾上腺皮质，延缓冠状病毒在体内的清除，引起血糖升高、血钾降低，增加危重患者的病死率[15]。因此，重症COVID-19的临床救治过程中，在保证最佳疗效的情况下，尽可能减少激素的使用量及缩短其使用疗程，从而将药物的不良反应降到最低。

3.6 血钾、血小板和D-二聚体的变化 本组死亡患者中，多数出现了血小板降低，低钾血症和D-二聚体升高。血小板降低的原因考虑与病毒对免疫器官的直接攻击有关[12]，COVID-19死亡病例尸检中存在脾脏缩小的表现与之相符，但具体的机制尚需进一步探索。低钾血症考虑一方面与发热、疾病消耗、进食量减少有关，另一方面与糖皮质激素使用、血糖升高有关，而且有研究表明，冠状病毒可竞争ACEI药物的作用位点，对钾离子产生影响[16]。D-二聚体属于血栓疾病诊断的重要指标，能够有效反映纤维蛋白的溶解能力，D-二聚体在心肌梗死、脑梗死、肺栓塞与静脉血栓形成等多种疾病当中均呈现升高的趋势，并且在炎症发展过程中能够发挥重要作用，D-二聚体也与COVID-19患者疾病严重程度具备高度的相关性。故对于D-二聚体升高的COVID-19患者，更应高度警惕栓塞性疾病的发生。

综上所述，COVID-19死亡患者中高龄、男性、基础疾病多、核酸检测阳性、持续高热者转归不佳，纠正低氧血症，控制基础疾病，稳定血压血糖，保护重要脏器功能，密切关注血钾、血小板和D-二聚体的变化，有利于改善预后、提高治疗效果。但本研究为单中心的回顾性分析，且病例数较少，结果存在一定的局限性，可能无法全面反映COVID-19死亡病例的临床特点，但指导临床治疗仍具有一定的实用价值。后续研究可联合多家医院死亡病例的数据进行多中心的研究分析。