自主创制双酰胺类杀虫剂品种的开发与应用

谭海军

(苏州艾科尔化工科技有限公司，江苏昆山 215300)

自氟苯虫酰胺[1]和氯虫苯甲酰胺[2]开发上市以来，双酰胺类杀虫剂就以其独特化学结构和作用机制以及广谱、高效、低毒、安全等优点而引起了广泛的研究兴趣[3,4]，国外先后有溴氰虫酰胺、环溴虫酰胺和氟氰虫酰胺等多个新品种上市。与此同时，中国企业也纷纷以氟苯虫酰胺和氯虫苯甲酰胺为先导化合物，进行了大量卓有成效的创制研究工作，开发出了氯氟氰虫酰胺和四氯虫酰胺等新品种。本文从作用机制、生物活性、合成方法和制剂应用等方面对自主创制双酰胺类杀虫剂品种进行了总结与探讨。

1 创制品种

至今见诸报道的具有明确开发代码和/或名称的自主创制双酰胺类杀虫剂品种至少有13个，表1列出了7个有相关专利报道的自主创制品种。其中，中、英文通用名分别获中国和国际标准化组织批准的有5个和2个，具有明确化学结构的品种7个，都与氟苯虫酰胺或氯虫苯甲酰胺具有相似的化学结构，见图1。丁氯虫酰胺、溴苯虫酰胺（bromoantraniliprole）和二氯异丙虫酰胺等品种为氯虫苯甲酰胺初始专利[2]里的化合物，其中文通用名已由国内公司申请获批，在此一并予以介绍。此外，SYP-2100、SYP-6756、SYP-6759、SYP-21117、H7和H20等品种还未见其相应的化学结构报道。

表1 7个自主创制双酰胺类杀虫剂品种

图1 氟苯虫酰胺、氯虫苯甲酰胺和自主创制双酰胺类杀虫剂品种的化学结构

2 作用机制

现有自主创制双酰胺类杀虫剂品种都是对先导化合物氟苯虫酰胺或氯虫苯甲酰胺进行结构修饰优化而来，其化学结构与先导化合物相似。根据创制品种与其先导化合物的杀虫谱、作用机制和昆虫中毒症状的一致性[11,12]，可以推测自主创制双酰胺类杀虫剂品种的作用机制与氟苯虫酰胺和氯虫苯甲酰胺[13]相同，均为鱼尼丁受体调节剂。该类杀虫剂通过与鱼尼丁受体结合，打开钙离子通道，使细胞内的钙离子持续释放到肌浆中。钙离子与肌浆中的基质蛋白相结合，引起肌肉持续收缩，靶标害虫因此表现处抽搐、麻痹和拒食等症状，最终死亡。

双酰胺类杀虫剂对靶标昆虫和哺乳动物的鱼尼丁具有很高的选择性[14]，与现有其他作用机制的杀虫剂无交互抗性[13]。对二化螟的抗性研究表明[15]，自主创制品种四氯虫酰胺和氯氟氰虫酰胺与同类的氟苯虫酰胺、氯虫苯甲酰胺和溴氰虫酰胺之间存在交互抗性。此外，四氯虫酰胺还会对靶标幼虫和蛹的生长产生影响，使虫体重量减轻、发育历期延长[16]。这可能与靶标害虫体内的一些酶系受到抑制或解毒酶的活性升高有关。

3 生物活性

自主创制双酰胺类杀虫剂对鳞翅目害虫有特效，速效性好且持效期长，对非靶标生物和施用作物安全，适用于抗性害虫防治和有害生物综合治理。

3.1 邻苯二甲酰胺类杀虫剂的生物活性

自主创制邻苯二甲酰胺类杀虫剂ZJ4014和氯氟氰虫酰胺都具有较强的胃毒作用和一定的触杀活性，无内吸和叶片传导活性[17,18]，对稻纵卷叶螟、二化螟、小菜蛾、斜纹夜蛾、黏虫和棉铃虫等鳞翅目害虫具有较高生物活性，与同剂量的氟苯虫酰胺大致相当[18-21]。同时，ZJ4014还对台湾乳白蚁具有一定的活性[18]，氯氟氰虫酰胺对松树线虫防效优于阿维菌素和甲维盐[22]。

3.2 邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂的生物活性

现有自主创制邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂品种都具有较好的胃毒和触杀活性[12,14,23-25]，其中四氯虫酰胺对黏虫幼虫的触杀活性明显[26]，SYP-1500和SYP-2100的触杀活性低于氯虫苯甲酰胺[12,24]。四氯虫酰胺、氟氧虫酰胺、SYP-1500、SYP-2100和SYP-6756具有一定的内吸活性[12,14,23,24,27]，其中SYP-2100具有植物体内横向传导和渗透作用[24]，SYP-1500的根内吸和叶片渗透活性优于氯虫苯甲酰胺[27]，但四氯虫酰胺在桑树叶和根内几乎无内吸传导活性[28]，氟氧虫酰胺无叶片传导活性[14]。

邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂创制品种对稻纵卷叶螟、二化螟、大螟、小菜蛾、菜青虫、斜纹夜蛾、甜菜夜蛾、黏虫、棉铃虫和玉米螟等鳞翅目害虫的杀虫活性和/或田间防效多优于氯虫苯甲酰胺或与之相当[2,10,24-27,29-39]。在低浓度时，硫虫酰胺（0.25 mg/L）对甜菜夜蛾，丁氯虫酰胺（0.016 mg/L）对棉铃虫和玉米螟仍具有优异的防除效果[10,29]。对小菜蛾和甜菜夜蛾等靶标鳞翅目害虫的杀虫活性，SYP-1500＞SYP-6756＞SYP-6759[37]。

此外，四氯虫酰胺没有杀卵活性，对低龄鳞翅目害虫幼虫的活性优于高龄[18]，对朱砂叶螨活性较低[39]，对捕食性柑橘始叶螨及胡瓜新小绥螨安全[40]。含有酰腙（肼）结构的H7和H20则对鳞翅目害虫及褐飞虱、蚜虫和尖音库蚊等半翅目和双翅目害虫都具有较高活性[41]。

4 产品合成

自主创制邻苯二甲酰胺类杀虫剂ZJ4014和氯氟氰虫酰胺可分别以邻碘苯甲酸酐和邻氯苯甲酸酐为起始原料，先后在苯环相邻的2个酯基分别发生酰胺化反应得到[1,5]，其合成路线见图2。从原子利用率、可操作性和成本等方面综合考虑，ZJ4014和氯氟氰虫酰胺合成时优选苯环1-位的酯基先酰胺化，然后再使用2-氨基-2-甲基丙腈发生第2个酰胺化反应。与中间体2-甲基-1-甲磺酰基异丙胺需要现制现用的氟苯虫酰胺相比较，这2个自主创制品种具有一定的相对成本优势，特别是氯氟氰虫酰胺。

图2 自主创制领苯二甲酰胺类杀虫剂的合成路线

自主创制邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂品种多可按氯虫苯甲酰胺的较优路线[42]进行合成，即以2,3-二氯吡啶或2,3,5-三氯吡啶为起始原料，经肼解、环合、溴代、氧化、水解和酰氯化得到吡啶基吡唑酰氯Mx（合成氟氧虫酰胺的关键中间体吡啶基吡唑酰氯时用还原和醚化工艺替代溴代和氧化工艺）后，再与相应的3,5-二取代邻氨基(硫代)苯甲酸Am(m=1,2,3)和烷基胺Bn(n=1,2,3,4)发生酰胺化反应得到。其中，2,3-二氯吡啶为氯虫苯甲酰胺、溴氰虫酰胺、环溴虫酰胺和氟氰虫酰胺的中间体，2,3,5-三氯吡啶为除草剂炔草酯和异噁草醚的中间体。四氯虫酰胺、SYP-1500、氟氧虫酰胺、硫虫酰胺和丁氯虫酰胺等6种邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂新品种的合成路线见图3。不难发现，这些品种可共用相关中间体进行生产，理论上四氯虫酰胺[43]和SYP-1500[32]比氯虫苯甲酰胺具有一定的成本优势。

图3 自主创制邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂的合成路线

此外，需要注意自主创制双酰胺类杀虫剂不同合成工艺得到的晶型对其制剂理化性质的影响。如四氯虫酰胺的稳定晶型为多晶型A[44]，使用其他多晶型B或A+B配制制剂时须先转化为多晶型A。

5 制剂应用

目前自主创制品种中仅有四氯虫酰胺在中国获登记批准上市销售，氯氟氰虫酰胺在中国的登记还处于田间试验阶段，在新加坡、柬埔寨和越南等东南亚国家的登记刚获批准。表2对国内外报道和登记的自主创制双酰胺类杀虫剂品种的制剂及其田间试验研究和应用情况进行了总结。可以预见，随着氟苯虫酰胺和氯虫苯甲酰胺专利的先后到期，将有更多同类新品种的制剂被开发、登记和推广应用。此外，氯氟氰虫酰胺在线虫防治方面的应用也值得关注。

表2 自主创制双酰胺类杀虫剂品种的制剂及应用

续表

6 小结与展望

双酰胺类杀虫剂以其独特的作用机制和广谱、高效、低毒、安全的特点，受到了国内外研究机构的广泛关注，国内多以氟苯虫酰胺和氯虫苯甲酰胺为先导化合物进行创制研究，先后开发出了四氯虫酰胺和氯氟氰虫酰胺等新品种，并逐步推向国内外市场，取得了一定的经济效益。

这些自主创制双酰胺类杀虫剂品种多可采用与先导化合物类似的路线进行合成，可共用相关中间体，部分品种还具有一定的相对成本优势。随着先导化合物专利的到期和新品种的应用推广，其生产和使用成本有望进一步降低。自主创制新品种同样属于鱼尼丁受体抑制剂，通过与鱼尼丁受体结合来控制细胞中钙离子释放，对以鳞翅目为主的害虫显示出了高选择活性，可用于多种农业、林业和园艺作物的有害生物综合治理，具有广阔的市场空间。

自主创制双酰胺类杀虫剂品种的未来市场潜力巨大，应不断加强新品种产业化和应用推广的研究和开发，以产生更大的经济和社会效益。一方面，继续开发和优化创制新品种的合成工艺、制剂配方以及复配和桶混组合，控制生产成本和“三废”产生，提高产品质量、药效以及市场竞争力；另一方面，加强抗性机制和应用技术研究，利用不同品种间的负交互抗性关系和有害生物综合治理措施，减量增效，拓展产品的应用范围并延长其生命周期。此外，充分发挥产品和技术的先发优势，研究开发、登记和推广双酰胺类自主创制品种在“一带一路”沿线发展中国家的应用，特别是在水稻、玉米、蔬菜、水果、茶树和烟草等农作物鳞翅目抗性害虫防治上的应用，也具有重要的意义。