ASL技术在中枢神经系统中的应用进展

雷少阳 张淑倩

1992年研究者首次应用基于内源性对比剂的动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）技术测得了小鼠的脑血流量（cerebral blood flow，CBF）[1]。 随后ASL技术不断进步，其成像质量、范围和速度有了极大的提高，越来越多地应用于临床和科研工作。该技术不使用外源性对比剂，具有无创、简便、成本低等优势，消除了动态磁敏感对比增强灌注加权成像（dynamic susceptibility contrast perfusion weighed imaging，DSC-PWI）因使用钆剂引发肾源性系统性纤维化的风险，对于儿童和肾功能衰竭病人是安全的。同时，ASL技术还避免了CT灌注成像（CTperfusion，CTP）、正电子发射体层成像（po sitron emission tomography,PET）的辐射暴露问题，可实现短期内的重复评价。

1 ASL原理及分类

ASL技术将动脉血中的氢质子作为内源性示踪剂，利用180°反转脉冲对其进行标记，延迟一段时间后进行成像，得到同时包含被标记的血液信号和静态组织信号的标记像；不额外施加反转脉冲再次成像，得到仅包含静态组织信号的对照像；将对照像和标记像相减则获得血流灌注图像。

根据标记方法不同可将ASL分为连续式ASL（continuous ASL，CASL）、脉冲式 ASL（pulsed ASL，PASL）、 准连续式 ASL （pseudo-continuous ASL，pCASL） 及基于流速 ASL （velocity-selected ASL，vsASL）。pCASL结合了CASL的高信噪比和PASL的高标记效率，能够显著降低磁化传递效应；同时对硬件无特殊要求，具有较低的射频能量沉积，目前已成为临床上最值得推荐的标记方法[2]。而vsASL对于动脉血的标记是基于它的速度，不再是空间位置，利用射频脉冲结合流动敏感性梯度将超过一定截止速度（cutoff velocity,Vc）的动脉血进行标记，这样得到的vsASL信号仅包含标记时血流速度超过Vc而成像时低于Vc的血液，因此可以有效避免由于血流缓慢、动脉到达时间过长而导致的信号丢失[3]，但该技术目前仍在进一步完善中，尚未投入临床使用。

从施加反转脉冲到成像的时间，在CASL及pCASL中称为标记后延迟（post-labelingdelay，PLD）时间，在脉冲式ASL中称为反转时间（inversion time，TI）。动脉通过时间（arterial transit time,ATT）指动脉被标记后至流入成像层面的实际时间，不同扫描个体之间的ATT存在差异，在PLD或TI时间的设置上应确保与ATT保持一致，以此获得最准确的灌注信息。目前临床应用上常用的PLD时间为1.5 s和2.5 s。

2 ASL衍生技术

2.1 供血区ASL（territory ASL,TASL） 在ASL基础上对单支血管进行选择性标记，得到该供血血管相应的灌注区域分布图像，以评估侧支循环和病变区域的动脉供应。目前常用血管编码ASL(vessel encoded ASL,VE-ASL)和超选择性ASL(super selective ASL,ss-ASL)。

2.1.1 VE-ASL 在施加射频脉冲间期额外施加横向梯度场，利用标记效率的空间变化对兴趣血管进行编码，可以计算出每个体素中供血动脉的血流量。目前可以实现同时选择多支血管，不仅限于主要的脑供血血管（颈内动脉和椎动脉），也可以对Willis环以上水平的动脉进行选择性标记。与pCASL相比，VE-ASL技术可提供更为准确的CBF值，尤其是对于侧支循环明显的病人[4]。自动化VE-ASL（planning-free VE-ASL）[5]和血管编码动态 ASL（vessel encoded dynamic ASL，VE-DASL）[6]都是在此基础上开发的标记技术。VE-ASL的缺点是采集设置和图像处理较为复杂，对运动较为敏感。

2.1.2 ss-ASL 在垂直于标记层面的方向上施加随时间变化的梯度场，由此创建一个可调整大小的圆形标记点，从而实现对单支动脉的选择性标记。其优势在于当周围动脉与标记动脉邻近时，对标记动脉可以进行精确选择，甚至可以标记分支复杂动脉。其优化方案是通过调整附加梯度来同时标记多支血管，在显著减少扫描时间的同时带来更高的标记效率，从而提高整体影像质量[7]。ss-ASL的缺点在于成像前需要根据MR血管成像（MRA）影像来选择兴趣动脉，并且对于运动较为敏感。

2.2 3D-ASL 采用pCASL标记方式，加上背景抑制（background suppression，BS）技术，能够显著提高图像信噪比。信号读取选择节段式3D读出方式，可实现覆盖全脑的成像，例如3D快速自旋回波螺旋式K空间填充方式或3D自旋回波和梯度回波结合（3D gradient recalled and spin echo,3D GRASE）序列，与2D读出方式相比，由于节段式3D读出方式在每个重复时间（repetition time,TR）内只进行单次激发，结合BS的3D读出方式能够更好地发挥BS的优势。3D-ASL具有快速成像、灌注均匀、高信噪比、低SAR值等特点，目前是ASL白皮书中最推荐使用的技术[2]。

2.3 4D-ASLMRA 在3D-ASL基础上增加了一个时间分辨维度的血管成像技术，将血管编码pCASL(vessel encoded pCASL,VE-pCASL)与具有时间分辨的平衡稳态自由进动 （balance steady state free precession，bSSFP）序列的读出梯度相结合，捕捉血流数据，生成具有高信噪比的四维MRA影像[8]。与其他基于对比剂的MRA成像方法相比，4D-ASL MRA具有更高的时间和空间分辨力，但4D-ASL MRA产生的数据量相当大，后处理技术复杂，临床应用受限。2.4 多时相/多延迟ASL（multi-PLDASL） 在标记脉冲结束后至图像采集的一定时间内设置多个PLD时间（通常不小于4个）进行多次图像采集，生成不同PLD时间的灌注图像，利用特定的模型定量计算出ATT，进而生成ATT图；以此计算特定血管区域的最佳PLD时间[9]，能够为脑血流灌注提供更加个体化、更加精确的测量。但该技术较为复杂，需要更多的测量过程，目前只限于科研应用，如精准评价缺血性脑卒中的延迟灌注及侧支循环、烟雾病的脑血流动力学[10]等。

3 灌注技术间比较

3.1 ASL ASL通过标记动脉血中的氢质子来反映脑血流的灌注情况，是一种绝对定量灌注，不仅可以生成灌注图像进行定性判断，还可定量计算出灌注的特征性参数，即脑血流量。虽然CBF是一个绝对定量值，但是会受到PLD或TI的影响，PLD或TI与ATT的一致性越高，测得的CBF值越准确。与其他灌注技术相比，ASL无需使用外源性对比剂，且无电离辐射，可在短期内多次评价。

3.2 DSC-PWI 作为MRI经典灌注技术之一，使用以T2*为主的序列，因此又称为T2*灌注。利用顺磁性对比剂能够缩短局部磁场周围组织的T2或T2*时间的效应，当大剂量对比剂团注后，周围组织的T2*明显缩短，信号强度降低。通过时间-信号强度曲线可以计算出多种反映灌注信息的相对定量参数，包括脑血流量、脑血容量（cerebral blood volume，CBV）、平均通过时间（mean transit time，MTT）、达峰时间（time to peak，TTP）等。 DSC-PWI无电离辐射，但需静脉注射对比剂。

3.3 CTP CTP成像原理是基于核医学放射性示踪剂稀释原理和中心容积定律，大剂量注射对比剂后，对比剂浓聚的组织CT值升高，可以根据对比剂在组织内的浓度来反映灌注量的多少。通过时间-密度曲线可计算出灌注相关的参数，包括CBF、CBV、MTT、TTP等绝对定量参数。与其他灌注技术相比，CTP具有成像速度快、图像分辨力高的优势，适用于急诊检查，缺点是有电离辐射和对比剂不良反应。

3.4 PET 利用放射性示踪剂来定量测量氧或葡萄糖的代谢，使用15O标志物可以定量测量CBF、CBV、脑氧代谢率（cerebral metabolic rate of oxygen，CMRO2）、脑氧摄取分数（oxygen extraction fraction，OEF）等；使用18F标记氟脱氧葡萄糖 （18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）进行葡萄糖代谢功能测定，能够定量测得标准化摄取值 （standardized uptake value，SUV）等参数。PET临床应用较早，是其他灌注成像的参考标准，但需要提前制备所需放射性显像剂，费用较高，同时存在辐射问题。

4 ASL在中枢神经系统中的应用

4.1 脑缺血性疾病 急性缺血性脑卒中占全部脑卒中的60%~80%。临床上常使用扩散加权成像（DWI）来评估脑缺血范围。研究显示，ASL作为一种新兴技术，可早期发现异常脑血流灌注，评估灌注减低程度、范围、位置及相关责任血管，与DSC-PWI技术具有较好一致性[11]。对于判断是否存在缺血半暗带，有研究[12]发现利用ASL技术得到的异常灌注区减去DWI所显示的梗死区，如果两者面积相差大于10%，提示存在缺血半暗带。由于局部动脉血流速度减慢，当ATT大于PLD，被标记的动脉血在成像时仍滞留于血管内，ASL影像上表现为血管内高信号，称为动脉内穿行伪影（arterial transit artifact，ATA）。ATA的出现往往能提示重要的临床信息，当梗死核心区周围出现ATA时，表示侧支循环建立良好。ASL可对单支血管进行标记，由此直接得到该供血动脉的供血区，更直观地掌握交通动脉的开通和二级侧支循环是否建立，获得的血管选择性诊断信息类似数字减影血管造影（DSA）[13]。应用ASL还可预测梗死后再灌注损伤的发生[14]。研究显示，在缺血性病变区域出现高灌注的病人发生出血性转化的风险是没有出现高灌注者的3倍[15]。同时，高灌注区域与血管再通治疗后的血脑屏障破坏和出血性转化的位置完全一致。

ASL与DSC-PWI在检出短暂性缺血发作（transient ischemic attack，TIA）中具有良好的一致性[16]。ASL可发现DWI和MRA均无阳性表现的脑内低灌注区，平均相对 CBF（relative CBF，rCBF）低于0.80[17]。较短的PLD（1.5 s）更有利于早期检出TIA，对早期脑血流动力异常更敏感；而较长的PLD（2.5 s）可以显示延迟灌注，有助于评价二级侧支循环[18]。对于已发生梗死的病人，如PLD为2.5 s时的ASL呈现低灌注，提示二级侧支建立不佳，如果为大血管病变，应避免机械取栓，防止再灌注损伤的发生；如呈现等或高灌注，意味着二级侧支建立良好，提示机械取栓后发生再灌注损伤的概率很小，可以此来指导选择临床治疗方案。

4.2 脑肿瘤 目前，DSC-PWI是评价颅内肿瘤常用的成像技术，有研究[19-20]显示ASL的CBF与DSCPWI的CBF和CBV具有一致性。ASL有助于脑肿瘤的分级诊断，肿瘤细胞的不断生长会加速新生血管生成，毛细血管呈指数型出现，因此高级别星形细胞瘤（high grade astrocytoma，HGA）、脑膜瘤、脑转移瘤在ASL灌注图像上均呈高灌注，而低级别星形细胞瘤中一般呈低灌注[21]。ASL还可用于脑肿瘤围手术期的影像评价，与DSC-PWI具有良好一致性，但ASL为无创检查，具有更高的推广应用价值[22]。

常规影像检查难以鉴别星形细胞肿瘤与无明确原发病史的单发脑转移瘤，ASL可以发现两者在肿瘤显示范围上的差异，星形细胞肿瘤和淋巴瘤的增强区域外存在高灌注，而脑转移瘤的增强区域外并未出现这种高灌注，这与脑转移瘤对周围组织无明显浸润的病理基础相符[23]。Sunwoo等[24]通过比较肿瘤组织与正常组织的rCBF及瘤周区rCBF，发现HGA的瘤内及瘤周灌注均明显高于脑转移瘤 （均P＜0.001）；同时rCBF及瘤周区rCBF的受试者操作特征（ROC）曲线下面积分别为0.714和0.835，说明ASL的瘤周灌注可以鉴别HGA和脑转移瘤。ASL还可鉴别星形细胞肿瘤复发与放射性坏死，HGA由于具有丰富新生血管，在ASL影像上一般表现为高灌注，而放射性脑损伤则由于广泛血管损伤表现为低灌注。与DSC-PWI相比，ASL似乎具有更好的鉴别能力[25]。联合ASL与扩散张量成像（DTI）可提高对于两者的鉴别诊断能力[26]。

4.4 神经退行性疾病 在神经退行性疾病的发展进程中，通常最先出现变化的是生物标志物，其次是组织结构上的变化，最后是临床症状的出现。研究[28]显示脑灌注与葡萄糖代谢之间存在很强的相关性，ASL的低灌注模式与神经退行性疾病病人的低代谢模式高度类似，在ASL上可以观察到与额颞叶痴呆、阿尔茨海默病等疾病病理基础相符的灌注异常。一项与PET的对比研究显示ASL对额颞叶痴呆的诊断具有较高的特异度和阳性预测值，但敏感度较低[29]。而另一研究[30]发现ASL可以检测到与PET一致的额颞叶痴呆灌注异常，但是仍不足以精准鉴别患病人群与健康个体。Collij等[31]发现一种基于ASL灌注图像的自动分类方法可以对阿尔茨海默病、主观认知下降和轻度认知障碍进行分类和预测，并且具有良好的准确性。由此可见ASL技术在神经退行性疾病诊断方面具有潜在的应用价值。

4.5 线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）综合征 该病是由于线粒体基因或细胞核基因突变导致线粒体结构和功能异常，进而导致ATP合成障碍引发多器官能量供应障碍。临床症状缺乏特异性，极易误诊为癫、脑炎及脑梗死等。研究[32]显示MELAS综合征活动期的病变脑区在ASL影像上所表现出的高灌注可作为其特征性表现之一。ASL还可对类似卒中样发作（stroke-like episodes，SE）进行预测，研究显示在 SE出现3个月前即可检测到高灌注区域，且该区域与潜在的SE病变区域相符[33]。利用ASL技术可多次对MELAS综合征进行随访评价，在检测潜在MELAS综合征和预测SE方面具有很大潜力，为进一步治疗及预防SE的出现提供了可能。同时，ASL能够检出MELAS综合征与脑梗死CBF值的差异，在两者的鉴别诊断方面具有潜在的应用价值[34]。

4.6 脑炎 当病原体侵袭脑实质引起炎症性病变时，在急性期往往会表现出血流灌注异常。借助ASL可及时发现灌注异常改变，彭等[35]研究显示ASL对病毒性脑炎的阳性检出率为68.29%，远高于T1WI（7.32%）、T2WI （19.51%） 和 DWI （34.15%）（均 P＜0.05），且在急性期和亚急性早期的患侧可发现灌注明显增高（P=0.012）。病毒性脑炎早期在ASL上呈高灌注这一特征性表现，与病毒性脑炎早期的病理改变相符。对于儿童病人，ASL可预测儿童脑炎不良结局和癫发作，出现局灶性高灌注的病人发生癫的风险高于灌注正常者 （OR=6.383；P＝0.005），而全脑灌注减低的病人比灌注正常者预后差 （OR=17.305；P=0.001）[36]，提示 ASL 局灶性高灌注模式是脑炎癫发作的重要预测指标，但是部分临床确诊的脑炎病人在ASL上也可表现为等或低灌注，这常常提示机体防御能力差，预后不良。

5 小结

综上所述，ASL技术无需静脉对比剂，在评价脑内病变血流灌注方面，与DSC-PWI具有良好的一致性，可以替代DSC-PWI作为缺血性脑卒中和脑内肿瘤诊断和疗效评价的客观依据。由于ASL具有无需特殊准备、可以随到随做、无X线电离辐射、后处理操作简便等诸多优点，其在临床工作中的应用前景将非常广阔，将来ASL可能会在更多的颅内病变甚至其他脏器的灌注评价中发挥更大的作用。