肝硬化心肌病的CMR与USG研究进展

王菲瑶 李春平 李睿

肝硬化心肌病 （cirrhotic cardiomyopathy,CCM）是指肝硬化病人在无其他已知心脏疾病的情况下，心脏对应激的收缩反应受损和/或舒张功能障碍及电生理功能异常的一类心肌病，在肝硬化病人中发病率为40%~50%[1]。CCM是肝硬化严重并发症之一，但大部分病人发病隐匿，仅表现为亚临床心功能障碍，这类病人易在肝移植术中、术后及经颈静脉肝内门体分流术等应激状态下频繁出现心功能不全,甚至心力衰竭，因此CCM正逐渐引起临床重视[2]。CCM发病机制复杂，至今尚未完全了解，潜在的机制包括[3-4]：①肝硬化病人交感神经系统异常，循环去甲肾上腺素水平持续增高，引起心脏β肾上腺受体数目下降、反应性降低及其信号传导通路异常，使心肌对肾上腺素激动剂的正性变力效应敏感性降低；②心肌细胞膜胆固醇/磷脂比例失调，导致心肌收缩功能异常；③心脏抑制性物质增加；④自主神经系统功能障碍，引起心肌损伤，心肌收缩能力抑制；⑤肝硬化病人存在肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活，血浆醛固酮含量增加，引起心肌纤维化及心肌重构；⑥长期高动力循环，心脏负荷增加引起心肌肥厚，心肌收缩功能进一步下降，最终导致心力衰竭。

肝移植是目前能够改善病人症状并治愈CCM的唯一方法，而肝移植后继发的心血管事件已经成为排异反应和感染之后导致肝移植病人死亡的第三大原因[5]。CCM病人不仅预后不良，而且还与肾功能衰竭和肝肾综合征等严重并发症的发生发展有关[6],因此早期诊断CCM，对个体化治疗、改善病人预后具有重要价值。目前CCM影像学研究主要集中于心脏磁共振（cardiovascular magnetic resonance,CMR）成像与超声心动图（ultrasonocardiography,USG）两种检测方法。USG作为评价舒张功能障碍最常用的方法之一，广泛应用于CCM的诊断，但易受视野、声窗及操作者水平影响。CMR凭借其多参数、多平面、多序列成像的优势，一次扫描即可实现对心脏形态、结构及功能的全方位检查，是诊断各种心肌疾病的理想方法。因CCM临床表现隐匿，发病机制及血流动力学复杂，单一影像学方法很难全面评估CCM。本文将介绍CMR与USG在CCM研究中的进展，以及CMR与USG联合评价CCM病人心脏结构、心功能及预后改变的优势。

1 心脏结构与常规心脏功能评估

1.1 心脏结构改变 CCM主要累及左心，表现为左心房容积增大、左室壁增厚及心肌质量增大。左心房扩大及左心室质量增加是CCM诊断标准之一[3]。随着研究的不断深入，发现左心房逐渐增大的过程中左心室收缩末期和舒张末期容积也随之增大，且与肝硬化严重程度相关[7]；Ortiz-Olvera等[8]在133例肝硬化病人的尸检结果中发现43%的病人出现左心室肥厚和心脏增大。此外，Wroński等[9]发现肝硬化病人右心室容积也会增大；Wehmeyer等[10]在对659例肝硬化病人进行尸检的过程中也发现肝硬化病人较非肝硬化病人的右心室肥大（24%，P＜0.001）和右心室扩张（36%，P=0.040）的发病率更高。

1.2 左心室舒张功能障碍 心脏舒张功能障碍是CCM最明显的特征，发生于43%～70%的肝硬化病人，且与肝硬化严重程度相关，在失代偿性病人中尤为显著[11-12]。原因可能系左心室心肌质量增加、心内膜下水肿和心肌纤维化使左心室僵硬度增加，最终导致舒张功能障碍[13]。尽管二尖瓣口舒张早期峰值血流速度/舒张晚期峰值血流速度（E/A）是评价左心室舒张功能的常用指标，但其准确性可能受CCM病人阻力血管扩张、压力负荷减低、心率增加等因素影响。目前CCM舒张功能障碍诊断标准为：①E/A＜1；②E峰减速时间 （deceleration times of the E wave,DT）＞200 ms；③等容舒张时间（i sovolumic relaxation time,IVRT）＞80 ms。Falletta 等[14]利用组织多普勒成像（tissue doppler imaging,TDI）测定肝硬化病人二尖瓣瓣环舒张早期运动速度（e'），该参数不受心脏前后负荷影响且敏感性更高[11]，e'减小（间隔侧e'＜7 cm/s，侧壁侧 e'＜10 cm/s）或 E/e'增高（E/e'＞14）表明左心室舒张功能减低。随着舒张功能不断恶化，E/e'比值逐渐增高，与右心导管测得的肺毛细血管压呈线性关系[4]。此外，Wiese等[7]采用CMR测量CCM病人左心房容积及肺静脉血流速度，并绘制左心室充盈曲线评估左心室充盈度和僵硬度，也能很好地反映左心室的舒张功能障碍。Rahman等[15]研究显示肝硬化病人左心房容积及左心房容积指数（left atrial volumeindex,LAVI）可反映左心室充盈压高低及其随时间的变化情况，能较好地评估慢性舒张功能障碍，也是心力衰竭的有效预测因子，与USG相关参数一致性良好[16]。Sampaio等[17]还观察到肝硬化病人的 LAVI增加（LAVI＞34 mL/m2），与舒张功能障碍严重程度和持续时间密切相关。

1.3 左心室收缩功能障碍 左心室射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF）是评价左室收缩功能最常用的指标，目前临床中将静息状态下LVEF＜55%作为收缩功能障碍的诊断标准。而部分研究[3,13]发现CCM病人在静息状态下LVEF可在正常范围内，原因可能是肝硬化病人外周动脉血管扩张，全身血管阻力降低，导致压力负荷减少，加之CCM病人心率通常较快，基础心输出量增加，故静息状态下LVEF改变通常不明显；而在运动负荷试验、药物及手术等应激状态下，CCM病人LVEF降低，心输出量增量较正常对照组减少，即CCM病人在心脏负荷增加的情况下心脏收缩功能并没有适应性地增加，表现为对应激的收缩反应能力受损[17]。Kazory等[18]还发现肝硬化并发症如钠水潴留、腹水形成、肾功能衰竭及肝肾综合征等的发展与CCM病人左心室收缩功能障碍有关。

常规CMR及USG检查获得的LVEF、E/A及左心房容积等指标临床常用来评估CCM左心室收缩及舒张功能，但结果通常无显著特异性，且受心脏前后负荷、心率及瓣膜功能等影响较大，不同测量者之间也存在较大的主观性差异；虽然TDI测定的E/e'值反映舒张功能更加敏感，但存在明显的角度依赖性。因此，仅依据心脏结构改变及单一参数难以早期准确诊断CCM。

2 CMR及USG新技术在CCM中的应用

2.1 钆延迟强化 钆延迟强化（late gadoliniumenhancement,LGE）是目前临床上检测心肌纤维化（瘢痕心肌）最常用的手段，由于坏死的心肌由胶原替代形成纤维瘢痕，导致细胞外间隙扩大，对比剂聚集缓慢、排空延迟，故延迟扫描时纤维瘢痕组织信号高于正常心肌信号。Lossnitzer等[19]研究显示终末期肝病病人均存在不同程度（范围2%～62%）的斑片状延迟强化，与心肌炎表现类似，可能与门静脉高压导致的高动力循环有关。Omran等[20]也发现，丙型肝炎病毒相关的终末期肝病病人（70/84例,83.3%）心肌也可出现延迟强化（范围4%～52%），延迟强化主要分布在心肌壁间，呈斑片状或线状，且延迟强化程度与左心室收缩功能显著相关，但因终末期肝硬化病人可合并肾功能衰竭及肝肾综合征，故对此类病人使用对比剂时应非常谨慎。

2.2 T1mapping技术 近年来，采用改良Look-Locker反转恢复 （modified Look-Locker inversion recovery,MOLLI）序列的T1mapping技术能定量检测弥漫性心肌纤维化[21]。Wiese等[22]研究表明CCM病人心肌细胞外容积分数 （extracellular volume,ECV）较对照组增大，且与肝硬化严重程度、侧壁侧e'、E/A及E/e'等有关，还与利钠肽前体（p ro-atrial natriuretic peptide,proANP）、脑钠肽前体 （p ro-brain natriuretic peptide,proBN P）、高敏肌钙蛋白 T （high-sensitivity troponin T,hs-Tn T）等反映心肌损伤和功能障碍的标志物相关；此外，ECV在C反应蛋白增加的CCM病人中显著增大，表明慢性系统性低度炎症可能与其心肌结构改变有关。最近，Wiese等[23]对63例肝硬化病人进行长达2年的研究中也发现肝硬化病人ECV较正常对照增大 （31.2%±6%和27.6%±3%，P＜0.01），且处于肝硬化进展期、进行肝移植或死亡的病人ECV增大更为显著，反映疾病进展可能与进行性心肌纤维化有关，其增加心肌僵硬度，使得左心室顺应性减低、舒张期充盈压增高，导致LAVI和E/e'增加。

2.3 CMR特征追踪技术及USG斑点追踪技术 心肌应变作为近年来发展的定量评价心肌整体及局部收缩及舒张功能的新指标，可在LVEF正常的情况下敏感地监测心肌亚临床功能障碍。有研究[7,24]发现CCM病人心内膜下纵向心肌纤维更易受到损害，因此左室整体纵向峰值应变减低成为早期评价病人收缩功能障碍的敏感参数；原因可能系心肌纵向应变主要与心内膜下的纵向心肌纤维相关，是左心室力学参数中最易受损、反映心肌疾病最敏感的指标；当冠状动脉微血管功能障碍时，位于内层的纵向心肌最先受累，该结果与 Sampaio等[17]、Zamirian 等[25]研究一致。Altekin等[26]研究也显示肝硬化组较正常对照组整体纵向应变减小，且终末期肝病模型评分（model for end-stage liver disease，MELD）＞10.5 分的病人降低更明显。Hammami等[27]发现肝硬化病人除左心室整体纵向应变减低外，基底段及心尖段纵向应变也减低，且基底段较心尖段降低更为显著。余等[28]研究显示肝硬化病人基底段、中间段、心尖段、心尖帽的收缩期峰值应变 [（18.8±4.3）、（19.2±4.2）、（18.6±3.5）、（19.2±4.1）] 均显著低于健康人 [（21.3±5.2）、（23.8±3.9）、（22.4±4.1）、（23.9±4.3），P＜0.001]。Sampaio等[29]研究发现静息状态下CCM病人与正常对照组的左心室多个方向的应变均未见差异；但在小剂量多巴酚丁胺（10 μg·kg-1·min-1）刺激下整体周向应变较对照组减少，在中等剂量（20 μg·kg-1·min-1）多巴酚丁胺作用下未见明显差异；而整体纵向应变在中小剂量多巴酚丁胺作用下均较对照组增量减少，表明左心室应变参数能敏感地识别CCM病人对药物刺激的收缩性功能受损。

Chen等[30]研究还发现肝硬化病人右心室整体纵向应变亦明显降低。钱等[31]采用三维斑点追踪技术发现肝硬化早期病人右心室整体三维峰值应变及纵向峰值应变较正常对照组减低；Child-Pugh B级病人部分节段心肌峰值面积应变及右心室整体面积应变较正常对照组和A级病人增加；而C级病人部分心肌节段心肌峰值面积应变及右心室整体面积应变较正常对照组及A级病人组减低，提示肝硬化病人右心室心肌功能也存在损伤，并与疾病严重程度密切相关。

2.4 速度向量成像 采用超声斑点追踪技术观察心肌活动状态的速度向量成像（velocity vector imaging,VVI），可以在任意兴趣区（ROI）内显示心肌矢量信息（方向及速度），且不受声束方向与室壁夹角影响，没有角度依赖性，能更准确地反映局部心肌运动。苗等[32]利用VVI和标准等长握力试验评价肝硬化早期病人右心室心肌功能损伤发现，在Child-Pugh评分A级病人中右心室整体射血分数（right ventricular ejection fraction,RVEF）及右心室各节段收缩期纵向峰值应变均无明显变化；B级RVEF无明显改变，但右心室各节段收缩期纵向峰值应变以增大为主；而C级病人的RVEF和右心室各节段心肌收缩期纵向峰值应变均明显受损，表明肝硬化病情程度不同，右室心肌收缩功能存在明显差异。Sampaio等[33]研究也显示肝硬化病人左心房纵向峰值应变在心室收缩末期较正常对照组减低 [分别为41.9%(34.4%～51.0%)和48.0% （42.0%～57.1%），P=0.02]，且e'是心房峰值纵向应变的独立相关参数（r2=47%）。

2.5 实时三维超声心动图 实时三维超声心动图（rea l-time three dimensional echocardiography,RT-3DE）能同步显示心肌运动的三维图像，并实时、全面、早期评估心肌功能改变。研究[34-35]发现肝硬化失代偿组病人右心房最大容积、右心房最小容积及右心房收缩前容积较肝硬化代偿组病人增大，且随着肝硬化程度加重右心房容积逐渐增大，表明右心房容积增大趋势与病情严重程度一致，原因可能是右心房壁薄、易变形，对容积变化更敏感，而肝硬化病人高动力循环状态使得心输出量及循环血容量增加、心脏负荷过重，最终导致心肌受损，致心房容积逐渐增大。虽然应用RT-3DE可评价CCM，但相关研究较少，且高度依赖于图像质量，时间分辨力较常规USG低，因此还需要进一步深入研究。

3 CMR及USG在CCM预后判断中的作用

肝移植是治愈CCM唯一的方法，但病人在肝移植术中下腔静脉和门静脉阻断、开放，出血、输血/输液，或缺血/再灌注等都会引起显著的血流动力学改变，增加心脏负担，因此术前表现为亚临床功能障碍的病人，在术中或围手术期可出现明显心力衰竭。Liu等[5]研究显示50%以上的CCM病人在肝移植术后第1周内出现心功能不全，70%以上的CCM病人在肝移植后发生一种或多种心血管相关并发症。因此，在移植前阶段早期诊断CCM对于避免肝移植期间及肝移植后发生急性心力衰竭或心功能不全至关重要。CMR及USG在CCM病人的随访中都能发挥重要作用。Møller等[13]利用USG对CCM病人心脏结构及功能进行评估，结果显示肝移植1年后其收缩、舒张功能、心脏负荷和运动能力明显改善或恢复正常。Rahman等[15]利用USG对CCM病人进行随访也发现肝移植后6～12个月受损的收缩反应、舒张功能障碍及增厚的心室壁都可逐步恢复。Lee等[36]利用CMR发现肝硬化病人增大的ECV及左心室整体纵向应变在肝移植1年后减低，提示病人的左心室收缩功能可逐渐恢复，且弥漫性心肌纤维化减少。

此外，对于未行肝移植治疗的CCM病人，通过E/A、E/e'、LAVI、左心室质量指数、ECV 及舒张功能等也能监测病人预后。Fede等[37]发现E/A≤1的肝硬化病人终末期肝病模型 （model for end-stage liver disease,MELD）评分更高，经颈静脉肝内门腔分流术后死亡率也更高。Ruíz-del-Árbol等[4]将肝硬化病人的舒张功能进行分级，结果显示左心室舒张功能障碍Ⅱ级病人生存率最低；在随后的1年中，E/e'＞10的肝硬化病人生存率也显著降低。Merli等[38]发现左心房容积指数增加和左心室质量指数减少的CCM病人2年生存率较低。Wiese等[23]研究显示ECV增大的CCM病人预后不良，且不进行移植治疗者的死亡率高。Karagiannakis等[39]随访2年发现伴或不伴舒张功能障碍的CCM病人生存率有明显差异，24个月生存率可相差近1倍（47%和82.1%）。

4 小结

CMR及USG能够为早期诊断CCM病人心脏结构及功能异常提供影像学依据，其中CMR具有多参数、多序列、多方位成像、无电离辐射及良好的时间和空间分辨力等优点，已经成为诊断心血管疾病的常规影像检查方法，是公认的评估心脏功能及心肌应变的 “金标准”。但目前国内外对CCM尚未建立可靠的诊断方法及标准。因CCM致病机制复杂、血流动力学特殊，单一的影像技术并不能完整地揭示心脏形态、结构及功能改变，因此CMR联合USG能更加全面、准确地反映CCM心肌力学状态与心脏血流动力学变化过程，为临床制订治疗方案及评估预后疗效提供依据。