MRI对胎儿脑发育的结构和功能定量评估

任婧雅 董素贞

胎儿大脑的发育及分化是一个复杂而又精细的过程，妊娠中晚孕期是胎儿大脑发育的关键阶段，任何发育异常都可能导致长期的神经发育障碍，甚至可能影响围产期和儿童期后期的生存质量[1]。超声检查一直是胎儿脑结构量化计算的首选影像方法，但其也容易受羊水过少、孕周过大、胎儿体位、胎儿肋骨钙化、多胎和母体体型（如母体肥胖、合并子宫肌瘤等）等因素的影响，不能计算胎儿脑皮质细小结构、脑结构纤维束连接和功能连接[2]。MRI不受上述诸因素的干扰，同时具有视野大、软组织分辨力高等特点，在脑结构形态显示、脑功能区域定位以及探究脑功能连接方面均优于超声[3-4]。随着快速MRI新技术和图像后处理技术(即运动校正和体积重建)的发展，通过获得高分辨力的三维影像，使胎儿脑MRI的定量分析 （图谱构建、胎儿脑体积分割和功能连接）取得了新的进展[5]。本文就多模态常规和功能MRI新技术定量计算不同孕期胎儿脑结构、脑体积、脑结构和功能连接的研究进展和临床意义予以综述。

1 脑结构与体积测量

1.1 二维MRI对脑指标的测定 胎儿大脑是胎儿中枢神经系统成熟程度的组织学标志。胎儿大脑生物指标测量主要是使用长度测量法，它是由二维常规MRI进行测定而获得的。Jarvis等[6]使用薄层单次激发快速自旋回波（single-shot turbo spin-echo,SSTSE）序列测量胎儿头部线性指标，为18~37孕周的妊娠中期和晚期胎儿的脑发育提供了标准二维生物指标。最常用的胎儿大脑生物指标包括额枕径、胼胝体长度、小脑蚓部前后径及高度、大脑双顶径及骨性双顶径、小脑横径。脑额枕径定义为正中矢状面胎脑额枕叶之间的最大距离。主要用于评估胎脑纵径方向的发育情况。胼胝体长度定义为正中矢状面胎儿脑胼胝体的内径（前内缘-后内缘）。胼胝体是连接左右两侧大脑半球的重要结构，作为标志胎儿大脑发育成熟较敏感的指标，发育过程中可能出现各种异常，与Dandy-Walker畸形、ChiariⅡ畸形和灰质异位症等其他中枢神经系统畸形也有很高的相关性。小脑横径定义为冠状面小脑半球最长轴的长度，可用于评估各种后颅窝常见疾病的幕上异常，包括Dandy-Walker畸形、小脑发育不全、小脑出血和Chiari畸形[7]。理解典型小脑发育过程和成熟轨迹对于诊断异常小脑发育至关重要，因为小脑异常发育往往与广泛的、长期的神经发育障碍有关[8]。脑双顶径定义为横断面胎脑的最大宽度，骨双顶径定义为在横断面中测得的胎儿顶骨的最宽距离，双顶径可反映胎脑横径方向的发育情况，临床医生往往通过双顶径大小来评估胎儿生长发育情况。

1.2 三维重建脑体积及区域分割 测量胎儿脑体积被认为是评估胎儿脑发育的关键指标。MRI对于详细量化胎儿大脑结构具有可行性，近年有研究[9]报道MRI三维重建容积定量分析可以计算胎儿脑容积。但是，由于胎儿运动、低分辨力和母体组织伪影等原因，使用MRI定量分析胎儿脑体积仍具有挑战性[10]。为了突破上述成像技术的局限性，可采用基于层间运动校正、超分辨力体积重建和自动分割等图像后处理方法[11]。胎儿MRI影像的层间运动校正较为困难，Gholipour等[12]提出采用图像配准技术和散点数据插值来校正运动伪影。通过图像配准技术和散点数据插值进行超高分辨力体积重建以获得高分辨力的体积影像，这些影像能够清楚显示出在原始SSTSE扫描中不明显的相关解剖结构边界。因此，自动化的图像分割技术可以精确测量胎儿脑容积。

要实现量化脑体积，重点应关注脑组织和脑脊液的分割。有研究者[13]提出通过手动分割来测量计算脑体积，但人工分割计算胎儿大脑结构费时费力。Brossard-Racine等[8]研究表明手动分割不同结构所需的时间各不相同，如分割28周龄胎儿大脑时，幕上脑组织需1 h，总侧脑室10 min，皮质6 h，小脑15min，脑外脑脊液30min，大大降低了对脑容量测量的效率。Ber等[9]介绍了另一种新的基于Matlab软件的半自动测算方法，可将手工方法的简便性和自动化方法的高效性结合起来测量胎儿大脑中结构的体积。该方法简单，易于掌握，可以前瞻性和回顾性地应用于任何MR成像方案。有最新研究[14]报道利用卷积神经网络可将胎儿MRI中的脑组织自动分割成7种类别，该方法可以有效减少图像伪影，大大提高分割效率并有助于显著改善分割效果。相信通过图像后处理技术的发展，对胎儿大脑体积的测量可以从一种研究工具演变为一种实用的临床诊断工具。

图像扫描与后处理技术的发展使得MRI对正常胎儿脑发育的量化成为可能，进而为胎儿脑发育产前定量评估提供指南性帮助。Andescavage等[15]在对166名健康孕妇志愿者的正常胎儿队列研究中，使用定量MRI技术分割测量18~39孕周的胎儿大脑体积，包括大脑灰质、白质、皮质下结构及小脑组织，得到了妊娠后半期胎儿大脑体积增长的标准化数据，并首次报道了妊娠中期和晚期大脑左右半球各组织体积生长的差异性，表明大脑和小脑的左右半球间的不对称发育贯穿整个妊娠过程。

胎儿颅内结构的定量标准化的构建对于探究脑发育异常的时间和进展也十分重要。胎盘功能不全是一个已知的、独立的危险因素，可导致胎儿生长和神经发育异常。为了研究胎盘功能障碍对发育中胎脑的影响，Andescavage等[16]使用定量容积MRI，首次报道了健康和生长受限胎儿的胎盘体积与整体和区域胎儿脑体积发育有关。发现胎盘体积和胎儿脑体积随着孕周的进展而增大，而生长受限组的胎儿的胎盘、端脑和小脑体积明显小于健康对照组。对于发育中的胎儿胎盘不仅可以提供运输包括大脑发育所必需的关键营养物质，还发挥着重要的合成和免疫调节功能。Ortinau等[17]评估一组复杂先心病患儿和健康对照组的胎脑发育生长轨迹，发现复杂先心病患儿产前脑总容量小于健康对照组，表明复杂先心病患儿大脑发育受损可能与胎儿时期神经发育障碍有关。

1.3 脑表面皮质脑回分割 胎儿大脑发育过程十分复杂，脑沟回是其表面明显的解剖结构。在研究正常大脑皮质发育过程时，通常会使用Habas等[18]提出的基于atlas的分割方法。此方法在应用于胎儿MRI时经常失败，因为在胎儿大脑沟回发育过程中，其外部形态大小与内部细胞结构都会发生复杂变化，缺乏一致的解剖学特征。Dahdouh等[19]提出了一种新的胎儿皮质分割方法，该方法通过已知的大脑结构几何特征的脑分割方案来代替基于解剖学特征的atlas分割方法，并且该方法效果的稳定性已经过定性和定量测试验证。

基于脑表面的皮质分割分析常被用于研究正常的大脑皮质发育和进化，以及神经退行性疾病对皮质完整性的影响。Ortinau等[20]研究发现与正常发育的胎儿相比，患有先天性心脏病胎儿的左半球存在整体脑沟脑回发育差异。妊娠晚期（36～38孕周）先心病胎儿的MRI影像显示，左侧和右侧枕回、扣带回和胼胝体的脑沟深度降低。患有左心发育不良综合征的胎儿的脑回发育指数和皮质表面积显著下降。虽然脑回发育指数和皮质表面积的改变直到30孕周后才出现，但从25~27孕周开始，大脑多个区域都存在脑沟脑回和皮质深度异常。有研究[21]表明脑沟发育指数作为可标志胎儿神经发育的生物指标，在抑郁症和边缘人格障碍病人中发现顶叶回和海马旁回的皮质折叠减少。对于探究儿童发育性精神疾病病人的脑发育特点有重要意义。

2 脑结构连接与功能网络连接

人脑是由约1 000亿个相互连接的神经元构成的高度复杂的网络，其中任何一个认知功能的实现都需要多个脑区协同工作。为了更清楚地揭示脑的工作机制，需要将其看成一个综合的网络对脑连接进行研究[22]。脑连接分为脑结构连接、脑功能连接和有效连接3种类型。脑结构连接也称解剖连接，是指不同脑区的神经元通过神经纤维的连接。脑功能连接是指空间上不相连的脑区的活动在时间上的相关性。功能磁共振成像（fMRI）作为一种无创性活体脑功能检测技术，凭借其分辨力高、无辐射的优势，迅速成为脑科学研究中应用最多的脑成像技术。

2.1 扩散张量成像（DTI） 扩散加权成像（DWI）及DTI能够无创地评估活体组织内水分子扩散运动，可从微观角度反映组织器官的解剖结构及功能信息，是胎儿MR成像的一种重要检查技术，也被认为是分析神经结构连接网络和脑白质发育异常最有前景的工具之一[23]。由于脑白质区含有较多的神经纤维束，因此DTI可用来描述水分子在三维空间扩散的方向和程度，反映脑组织各向异性和神经纤维走行特征[24]。对于脑白质结构和神经连接网络的分析是评价胎儿大脑发育在最迅速时期正常或异常的重要手段。作为胎儿脑结构网络的基础，无论是神经元动态迁移通路还是快速发育的胎儿脑白质纤维，都能从根本上重塑早期胎儿脑连接网络。量化脑结构网络的发育不仅可以揭示在这一脑发育关键时期的生理变化，还可以揭示神经病理条件下脑网络的改变。明确微观脑白质纤维束及构建胎儿脑网络图谱，可为揭示胎儿脑发育异常的病因及发病机制提供科学依据。但应用DTI来绘制胎儿脑结构网络的早期发育图谱受到间歇性的胎儿和母体运动的挑战，在相对较长的DTI扫描过程中，运动伪影会破坏获得的数据与空间对应关系。进而影响对胎儿脑结构网络连接分析的可靠性及准确性。为了解决这一问题一般采用快速成像序列，尽量缩短采集时间、减小b值（700 s/mm2），并采用以胎儿为中心标准的几何正交平面采集影像数据。另有研究者[23]提出采用一种新的图像配准技术和重建算法，可有效减少胎儿和母体的运动伪影，有利于获取胎儿大脑DTI影像。

DTI能反映胎儿脑发育程度，可用来评估正常或异常结构网络发育。Song等[25]利用20、35和40孕周的胎儿大脑高分辨力MR影像量化了胎儿脑结构网络，并根据DTI纤维束成像和图像分析描绘了脑结构网络背后的全脑神经纤维轮廓。结果表明早期发育中的大脑的网络特性可以用作潜在的成像生物标志物，可用于检测与神经精神病症（如自闭症）相关改变的脑结构网络。Song等[26]通过对12名受试者进行产前（23～35 孕周）和产后（1 d~2 年）D TI检查（b值分别为0和700 s/mm2，16个梯度编码方向）分割胼胝体和皮质脊髓束进行纤维示踪成像，结果显示从胎儿DTI数据中获得的胼胝体和皮质脊髓束产前纤维示踪成像可以准确预测这些纤维束在出生后的完整性，表明胎儿DTI对这些纤维束的诊断具有较高的可信度和较高的阳性预测值，这使得产前检测诊断大脑发育畸形的可能性进一步提高，尤其是白质纤维束异常。

2.2 血氧水平依赖 （BOLD） fMRI脑网络功能连接计算BOLD fMRI的原理是基于血红蛋白的磁性特点，即脱氧血红蛋白是顺磁性的，而氧合血红蛋白是反磁性的。目前基于BOLD的fMRI研究包括任务态和静息态2种模式，任务态主要是测量任务表现期间的大脑活动，静息态BOLD-fMRI被广泛地应用于功能性连接，探索大脑功能网络改变引起的相关疾病，为临床生理与病理方面的诊断提供更多重要的信息[27]。Hoinkiss等[28]提出利用前瞻性运动校正以及使用同时多层面成像和层面-体积图像配准技术，可获得高分辨力影像并提供体积内运动校正的可能性。这些技术使得BOLD-fMRI能够更好地用于临床生理与病理方面的诊断。不断发展的神经成像和网络分析技术可以更好地显示大脑神经中枢和网络连接区[29]，脑区内具有高度密集的短连接，脑区间存在稀疏的长连接，它的这种性质可以促使不同功能脑区之间高效的信息交换，从而实现人脑多个系统之间实时的信息传递，这是构成复杂认知功能等诸多方面的基础。成人大脑网络中的功能脑区存在于后扣带皮质尾侧、前扣带皮质背侧、内侧前额叶皮质、外侧前额叶皮质、颞上回、楔叶和背侧丘脑，这些脑区与默认模式网络的亚区有相当多的重叠。胎儿默认网络的损害很大程度上会影响早期大脑功能的发育，进行性地影响运动功能、认知功能等，从而也增加了自闭症和多动症[30]的患病率。不仅如此，有些损害仍然是未知的。

Jakab等[31]基于32例正常胎儿大脑BOLDfMRI测量建立丘脑-皮质、皮质-皮质、半球内和半球间的功能连接，并将它们组成一个全脑网络图，发现了出生前大脑皮质功能连接发育的区域和时间异质性以及大脑皮质区域成熟的可能顺序。BOLD-MRI可以作为一种无创监测胎儿大脑氧饱和度的有用工具，这对于监测高风险胎儿，如宫内生长受限或先天性心脏缺陷胎儿的脑发育情况具有重要的临床意义[32]。Wheelock 等[33]采用 ITK-Snap 软件和 MATLAB+SPM软件进行图像分析，以检查神经网络的连通模式，拟在胎儿大脑中识别出原始形式的运动、视觉、默认模式、丘脑和时间网络。首次证实胎儿大脑功能网络的发育与性别有关。在不同性别胎儿中，大脑功能网络发育的不同步性可能是在整个生命周期中与性别相关的大脑网络连接发育差异的初步显现。因此，获得人胚胎脑发育网络连接规范数据对于及早发现神经网络发育异常至关重要，以期为获得儿童发育性和精神类疾病的发病机制提供依据。

3 小结与展望

综上所述，胎儿大脑的定量图像分析对于临床疾病诊断和神经科学研究起着至关重要的作用。但由于胎儿运动伪影、图像分辨力低等原因，使得MRI计算中晚孕期胎儿脑发育灰白质结构、脑结构连接和功能网络连接仍是一项挑战。多模态MRI和图像后处理技术为胎儿脑发育结构和功能的定量评估提供了新的思路和可能性，其中常规MRI可定性胎儿脑结构并计算脑形态、体积；功能成像中，DWI联合DTI可计算胎儿脑纤维束结构，BOLD fMRI可构建脑组织功能连接。通过上述新技术可获得不同孕期胎儿脑形态、体积、结构连接和功能连接图谱，进而为不同孕期胎儿脑结构和功能的产前定量评估提供指南性参照标准。这有助于进一步认识人类早期神经发育过程，并有望为胎儿脑发育异常的病因及发病机制提供科学依据。