心肺运动试验及红细胞分布宽度预测非心脏手术后心血管并发症的研究进展

赵庆恒 李元民

全球每年有2亿多成人接受大型非心脏手术［1］，非心脏手术并发症总体发生率为7%～11%，死亡率为0.8%～1.5%，其中心脏并发症高达42%［2］，死亡率为0.5%～1.5%［3］，心血管并发症仍是非心脏手术患者发病和死亡的重要原因之一［4］。术中及术后72 h内是心血管并发症高发期［5］，围术期心肌梗死则更易发生在术后48 h内［6］。

1 心肺运动试验（CPET）

1.1 CPET主要观察指标

CPET是一种评价心肺储备功能和运动耐力的无创性检查方法，在运动状态下，对受试者心肺功能进行联合测定和综合评估。根据患者的运动能力、心功能分级、既往病史和运动试验情况等，选择起始的运动负荷和增量，在功率自行车（或跑台）上自静息状态开始，阶梯式递增速度运动，并监测整个过程中心电图、血压及肺功能变化，根据受试查者自觉症状及监测指标终止运动，运动时间一般为8～12 min。［1］

观察指标可分为3大类。（1）反映运动耐量以及心功能的指标：最大摄氧量（VO2max）、每千克最大摄氧量（VO2max/kg）、无氧阈（AT）、代谢当量（MET）、氧脉搏（VO2/HR）、最大心率储备（HRRmax）、呼吸交换率（R）、呼吸商（RQ）以及单位功率摄氧量（ΔVO2/ΔW）等；（2）反映通气功能的指标：呼吸储备（BR）、最大通气量（VEmax）、潮气量/吸气肺总量（VT/IC）以及流量-容积环（F/V环）等；（3）反映气体交换的指标：动脉血氧分压（PaO2）、肺泡气-动脉血氧分压差［P（A-a）O2］、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、呼气末二氧化碳分压（PETCO2）、动脉呼气末二氧化碳分压差［P（a-ET）CO2］、氧通气当量（VE/VO2）、二氧化碳通气当量（VE/VCO2）以及生理死腔与潮气量比值（VD/VT）等。在实际测试中，部分受试者不能维持功率继续增加而达到最大的运动状态，没有平台出现，这种情况称为峰值摄氧量（VO2peak），通常以VO2peak代替VO2max。

1.2 CPET在手术评估中的优势

作为术前评估预后的辅助手段，CPET 优势如下：（1）在术前评估个体的心肺耐力时更加科学、精准、全面、客观，且是无创检查；（2）作为一种动态评估检查，可以将心率、血氧饱和度、血压和心电图与吸气/呼气分析同步测量，对呼吸、循环、代谢和血液系统的综合反应提供整体评估［7］。（3）协助诊断疾病、判断患者的危险分层和预后，评估患者治疗后的反应，评估个体化的心肺功能储备和功能受损程度。（4）可在一定程度上模拟手术对患者施加的负荷，并较为全面地评估手术耐受力，类似于运动时的机体功能反应［8-9］。因此，CPET被视为非侵入性评估心肺功能的“金标准”。

1.3 CPET参数预测非心脏手术后心血管并发症

手术风险评估有两个主要组成部分，一部分与手术类型有关，一部分是患者的心肺功能。美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）建议表明，确定患者心肺功能是术前心脏风险评估的关键。心肺功能可用MET来测量，如果患者爬两层楼梯或跑一小段距离（4 MET）而无症状，则可以进行大型非心脏手术，否则表明患者的心肺功能较差，较差的心肺功能与术后心脏不良事件发生率增加有关［10］。CPET参数中AT、VO2peak等与接受非心脏手术患者的心脏功能变化有较强的相关性。Older等［11］回顾性分析了术前行CPET的187例外科手术老年患者，发现AT＜11 mL·kg-1·min-1的患者术后心血管并发症病死率为18%，AT≥11 mL·kg-1·min-1的患者病死率仅为0.8%；而有心肌缺血征象合并AT ＜11 mL·kg-1·min-1的患者病死率高达42%，相反的，AT＞11 mL·kg-1·min-1合并术前心肌缺血患者病死率仅为4%，证实AT 是术后心血管并发症发病率的良好预测指标。VO2peak也是术后并发症可靠的独立预测因子，Brunelli等［12］对术前进行CPET的204例行肺切除患者进行研究，结果术后有6例死亡均发生在VO2peak＜20 mL·kg-1·min-1的患者中（4例VO2peak＜12 mL·kg-1·min-1）。VO2peak＞20 mL·kg-1·min-1的患者心血管病发病率为3.5%，死亡率为0；VO2peak＜12 mL·kg-1·min-1患者心血管病发病率为17%，死亡率为13%，证实VO2peak＜12 mL·kg-1·min-1与术后心脏事件发生率、死亡率增加明显相关。上述结果是基于小样本量的研究，存在偏倚可能，但表明低VO2peak与术后心脏并发症发生率、死亡率高度相关，CPET有助于手术风险分层。基于心血管疾病的死亡几乎都局限于AT＜11 mL·kg-1·min-1的患者［8］，而低VO2peak又是非心脏手术患者风险评估时的另一重要指标，有研究建议将术前风险增加的参数阈值设置在VO2peak＜15 mL·kg-1·min-1和AT＜11 mL·kg-1·min-1［9］。当VO2peak＜15 mL·kg-1·min-1、AT＜11 mL·kg-1·min-1时，患者心肺耐力不能满足手术需求，应考虑暂缓手术。此外，James等［13］观察了83例年龄≥40岁接受非心脏手术患者，术前计算风险评分、测量血浆生物标志物和行CPET检查（记录AT和VO2peak等参数），术后随访28 d发现CPET预测价值大于风险评分系统和血浆生物标志物，对心血管不良事件具有较好的预测精度。静态肺功能评估为高危的患者，如术前第一秒用力呼气容积（FEV1）占预计值百分比≤40%预计值、PaCO2≥45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）等，认为不能耐受手术，可通过CPET作出更客观评价。Morice等［14］对37例行静态肺功能测定FEV1占预计值百分比＜40%的患者进一步行CPET检查，仅13例患者完成CPET测试，且测定VO2peak＞15 mL·kg-1·min-1，其中8例患者自愿接受手术，术后有6例安全完成手术且无术后并发症，证实术前行CPET评估比普通肺功能检查更为客观、可靠。当前CPET的使用已经扩展到指导术前的方案制定。

2 红细胞分布宽度（RDW）

RDW 作为红细胞参数之一，参考范围为12.3%～15.4%，可以反映红细胞体积的异质性，红细胞生成或破坏等均可导致RDW 变化。

2.1 RDW 是心血管疾病的风险预测指标

RDW 被认为是有前景的心血管疾病预测指标［15］。Melchio等［16］评估RDW 在急性心力衰竭（AHF）住院患者中的预后作用，回顾性观察了451例连续出院的AHF患者，中位随访18个月后，证实RDW 是判断AHF患者长期预后较差的强有力指标，其预后价值高于其他公认的风险因素或生物标志物。Tonelli等［17］发现RDW 升高与心血管事件和全因死亡风险独立相关，RDW 升高1%，其死亡风险增加14%。Lippi等［18］在2009年首次公布了RDW 与急性冠状动脉综合征（ACS）潜在的关系，确诊为ACS的患者RDW 水平明显高于对照组，RDW 可与其他常规心脏标志物一起用于ACS急诊患者的风险预测。Borné等［19］在一项队列研究中发现，高RDW 与致死性冠状动脉疾病（CAD）的发病率增加相关，与非致死性CAD 的发病率无关。Shah等［20］首次通过增加RDW 指标以改善弗雷明汉风险评分（FRS）模型，使得FRS预测冠状动脉粥样硬化心脏病（冠心病）相关死亡率的准确性显著提高，该研究表明，RDW 是一种有前途的预后指标。由此可见，RDW 与多种心血管疾病存在关联，并与疾病的发生和病情严重程度相关。RDW在心血管疾病临床诊断、危险分层及预后评价上有独特优势。

2.2 心血管损伤导致RDW 升高的机制

方士杰等［21］认为炎性反应对于冠状动脉血管的破坏作用是冠状动脉病变的主要因素，其病理生理学机制可能是冠状动脉血管暴露在氧化应激环境中，血管内皮细胞受损，胆固醇结晶沉积在血管壁，并加重动脉粥样硬化。氧化应激作为常见的心血管危险因素，在动脉粥样硬化损伤的发病机制中起重要作用，同时也是维持造血细胞内环境平衡的重要调节因子，造血细胞内环境平衡的紊乱可能导致造血干细胞功能异常［22-24］。红细胞在冠状动脉损伤过程中扮演重要角色［25-29］：（1）红细胞参与炎症反应过程。炎性反应通过抑制促红细胞生成素生成，调节红细胞的产生、成熟和存活，并通过破坏红细胞膜和增强氧化应激使红细胞存活率降低及异质性增大。（2）红细胞在动脉粥样硬化斑块的形成和稳定性方面起重要作用。首先，红细胞膜胆固醇含量升高可使斑块的脂质核扩大，促进斑块从稳定病变向不稳定病变转变；其次，红细胞膜胆固醇升高促进细胞的氧化损伤，诱导动脉粥样硬化进展。（3）红细胞变形能力减弱。红细胞变形能力减弱使红细胞聚集增加、血黏度改变和微循环血液流动受损，加重微循环缺氧。以上因素协同作用损伤冠状动脉，进而导致心血管系统（尤其是心肌细胞）易受缺血、缺氧等各种病理状态的影响。

2.3 RDW 预测非心脏手术后心血管并发症研究进展

虽然RDW 是诸多疾病尤其是心血管疾病的预后指标，但国内外有关术前RDW 预测非心脏手术后心血管并发症的研究极为少见。Abdullah［30］等在一项回顾性队列研究中观察非心脏手术老年患者术前RDW 和30 d死亡率的关系，结果发现高水平的RDW 会增加30 d围手术期死亡率。阳敏［31］等探讨了RDW 与肾移植术后急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者病死率的相关性，证明RDW 升高与肾移植术后ARDS患者疾病严重程度和50 d病死率相关。2项研究均表明RDW 作为一种廉价、方便的生物标志物，在围手术期预测短期死亡率方面具有较好的作用。

3 CPET参数与RDW 的关系

Barcin等［32］研究了行运动平板试验（ETT）的132例非阻塞性CAD且无心力衰竭症状的患者，根据ETT测定的MET水平分为3组，结果发现运动能力差的患者RDW 水平明显高于中、高度运动能力组，证明RDW 值升高的患者运动能力可能受损。Nishiyama等［33］探讨RDW 是否与CAD 患者运动耐受受损有关，结果表明，运动训练显著提高后，RDW 与促红细胞生成素水平变化呈正相关，且均明显降低；运动训练使AT、VO2peak明显增加，且VO2peak与RDW 呈显著负相关。该研究首次证实降低RDW 与降低CAD患者的红细胞生成素水平相关，提示RDW 的异质性可能由髓系红细胞增殖引起。其次，运动训练能增强CAD 患者运动耐受性，提高VO2peak，降低RDW，改善预后。RDW 反映氧转运能力，而氧转运能力的降低可能是心血管疾病RDW 升高与预后不良的潜在机制之一。Hong等［34］在研究中证实了高RDW 与慢性心力衰竭（心衰）患者的VO2peak和二氧化碳通气斜率（VE/VCO2slope）独立相关，RDW 升高与心衰患者的运动耐力下降及通气效率低下有关，并可能是心衰进一步加重的迹象。

Alshawabkeh等［35］研究了RDW 与成人先天性心脏病不良预后关系，发现RDW 增高与纽约心脏协会心功能分级（NYHA）恶化存在相关性，即RDW 升高与VO2peak降低、VE/VCO2slope增大相关，这一趋势与CPET 预测术后心衰结果类似。因此，我们推测RDW 与非心脏手术后心血管并发症也存在相关性。

4 存在的问题及展望

上述研究证实CPET参数与RDW 均能不同程度地预测非心脏手术后心血管并发症，且两者之间存在内在联系，但检索国内外文献，未发现二者联合应用于非心脏手术后心血管并发症的相关研究。因此，有必要进一步探究CPET联合RDW 预测非心脏手术后心血管并发症的潜在价值，为临床上更好地预测术后心血管风险的发生、预防提供依据。

虽然CPET有良好的应用前景，且有研究支持术前行CPET 作为非心脏手术后心血管并发症的预测手段，但其实际临床应用仍有限。既往研究多与胸、腹外科手术相关，其他外科领域相对较少。总之，RDW 联合CPET 参数预测非心脏手术后心血管并发症较单一指标更具价值，但仍需要进一步研究。