地中海贫血铁过载与糖尿病发病机制研究进展

叶宇凡，李海亮

（1.赣南医学院2018级硕士研究生；2.赣南医学院第一附属医院血液科，江西 赣州341000）

地中海贫血是世界上最常见且发病率最高的常染色体基因遗传性疾病之一，在我国尤以广东、广西两省最为多见，患者临床症状呈轻重不一的慢性进行性溶血性贫血，长期生存率依赖于定期输血及规范的祛铁治疗，而慢性溶血、长期输血及不规范的祛铁治疗，容易导致铁元素大量沉积于机体各个脏器，进而引起脏器功能受损。其中，内分泌腺的铁过载致患者出现糖尿病是地中海贫血的常见并发症，同时也是学者们关注的热点。现将这一问题予以综述。

1 地中海贫血患者体内铁负荷情况

地中海贫血是一组以珠蛋白肽链合成障碍为特征的遗传性异质性疾病，因基因型变异种类繁多，临床表现呈明显多样性。主要分为α和β地中海贫血。根据临床严重程度和是否需要定期输血将地贫分为输血依赖型地中海贫血（transfusion-dependent thalassemia，TDT）和非输血依赖型地中海贫血（non-transfusion-dependent thalassemia，NTDT），后者发病率远高于前者。TDT是指依赖长期规则输血的重型地中海贫血（thalassemia major，TM），NTDT是指一组不需要输血或者仅在感染、手术、妊娠、生长发育迟缓等特殊情况下需要输血的地中海贫血类型，包括不需要输血的地中海贫血（α地中海贫血携带者、轻型β地中海贫血、HbC/β地中海贫血）、偶尔需要输血的地中海贫血（缺失型Hb H病、轻度异常血红蛋白E/β地中海贫血）、需要间歇性输血的地中海贫血（非缺失型Hb H病、中间型β地中海贫血、中度异常血红蛋白E/β地中海贫血）。

1.1 TDT患者铁过载特点重型β地中海贫血［1］由于α-珠蛋白链产物过剩，这些α-珠蛋白链不能形成有功能的血红蛋白而在红系前体细胞中沉淀，导致相当高比例发育期幼红细胞在骨髓内破坏，最终形成无效造血。此类患者常因幼年起严重的贫血需要定期反复输血治疗，以抑制骨髓增生，肝脾代偿性造血、避免骨骼畸形及发育迟缓等问题。由于每单位浓缩红细胞含铁约200 mg，而正常人体内仅有3～4 g铁，但机体缺乏有效的排铁机制，大约在第10次浓缩红细胞输注后，人体即可出现铁中毒现象，这样而来祛铁治疗的启动便不可避免［2］。肝脏是人类最主要的储铁器官，铁过载时肝脏最常被累及，导致肝细胞损害、纤维化甚至肝硬化。有研究显示［3］，肝铁浓度（Hepatic iron concentration，LIC）＞15 mg·g-1干重时，肝纤维化、心脏病变发生的危险度增加，且患者多死于心脏并发症。然而随着现代规范输血及祛铁治疗的进步，重型β地中海贫血患者长期生存率得到了改善，但仍有半数的患者在35岁之前因心肌铁过载所导致的心力衰竭及恶性心律失常而死亡［4］。有学者［5］对210例地中海贫血重症患者［110例男性和100例女性，年龄（11.1±9.8）岁］进行研究，约4.3%的患者存在严重的心肌铁过载，而大部分患者出现了不同程度的肝铁沉积（轻度30.0%中度21.4%重度35.7%）。

1.2 NTDT患者铁过载特点相比TDT而言，NTDT患者贫血程度较轻，铁负荷程度主要依赖于胃肠道的铁吸收，由于缺乏定期的输血，所以发生铁过载所需的时间更长［6］。有动物实验发现［7］，患有中间型地中海贫血的小鼠内铁调素明显不足。YUMEI HUANG等［8］的研究也表明：NTDT患者体内存在着低水平的铁调素，原因在于无效的红细胞生成通过诱导释放生长分化因子15，扭转原肠胚形成同源物1，缺氧诱导因子和红富铁激素（Erythroferrone，ERFE）的释放在其中发挥着关键作用。目前已被证实的铁调素［9］是在肝脏合成的富含半胱氨酸的抗菌多肽，作为一种负性铁调节激素，可以通过控制小肠粘膜的铁吸收来维持系统铁稳态。当其缺乏或被抑制时可导致肠道对铁吸收增加，从而加重体内铁负荷状况。NTDT患者可出现重型地中海贫血类似的铁过载相关并发症，但因发生铁过载的机制不同，铁沉积在组织器官及相关并发症存在一定的差异。有学者对158例NTDT患者铁负荷检测后发现，SF中位值1 037μg·L-1，其中90例＞800μg·L-1。而对155例患者行MRI R2检查LIC，126例存在肝铁过载，其中有49例存在重度铁过载，且肝铁过载随着年龄增长而增加。而对111例行心脏MRI T2*检测，发现7例存在心脏铁过载［10］。

总之，长期慢性溶血、无效造血、长期多次输血、肠道铁吸收增加，铁的生物利用度减低等多种因素的作用最终导致铁负荷加重。过多的铁沉积于肝、心脏、胰腺及垂体等多个器官，则易造成器官功能损害及衰竭，临床可出现心功能衰竭、肝硬化、糖尿病和生长发育迟缓等问题。地中海贫血患者铁负荷的状况是国内外学者关注的热点。

2 铁过载与糖尿病相关的临床

大量的文献资料显示铁过载与糖尿病相关。铁过载是发生糖尿病的主要危险因素，饮食中过多铁的摄取可增加患糖尿病的风险［11］。TUOMAINEN等［12］早在1997年的人群研究中就发现，体内铁储存量的增加与血糖升高具有明显相关性。L.CHEN等［13］也发现，与正常人相比，2型糖尿病患者体内有着更高的血清铁蛋白。LIANG Y等［14］的研究显示血清铁蛋白水平＞2 500 ng·mL-1的儿童比血清铁蛋白水平＜2 500 ng·mL-1的儿童有更高的空腹血糖受损（impaired fasting glucose,IFG）患病率（40%∶2.1%）。有研究者甚至认为血清铁蛋白（serum ferritsn，SF）水平可作为反应T2DM患者的胰岛素抵抗程度的指标之一。

3 铁过载与糖尿病的发病机制

目前主流理论表明铁通过介导胰岛β细胞损伤及胰岛素抵抗在糖尿病的发生中起着重要作用，这与2型糖尿病发病机制相似［15-16］。一方面铁是强氧化剂，可以通过氧化应激来损伤胰岛β细胞［17-19］。氧化应激是指由于机体氧化与抗氧化系统平衡失调，即过氧化物及自由基的生成增加，从而引起组织及细胞遭受氧化损伤的病理过程。铁过载可导致细胞内线粒体膜电位被去极化，影响电子传输，损害线粒体有氧呼吸途径及抑制ATP的合成从而促成过多的活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成。而另一方面，Fe通过Fenton反应生成ROS，ROS与过多的铁反应产生羟基自由基，它会通过DNA羟基化、脂质过氧化反应和蛋白质氧化引起胰岛β细胞损伤。另一方面过量的铁沉积于胰腺直接造成胰岛β细胞破坏和功能障碍［20］。

ANSARI等［21］对已经发生铁过载的β地中海贫血患者的研究显示近1/3存在胰岛素抵抗，且胰岛素抵抗指数随年龄及血清铁蛋白升高而增加，提示铁负荷与胰岛数抵抗存在密切联系。BAS等［22］实验数据显示胰腺T2*值与空腹血糖呈负相关，且胰腺铁负荷程度越大，空腹胰岛素水平越低，考虑存在着胰岛细胞的损害。此外，在动物实验中也显示，静脉内铁过载，可诱发氧化应激导致胰腺坏死，进而降低胰岛素分泌能力，从而促进糖尿病的发生和发展［23］。

4 地中海贫血与糖尿病的相关临床

地中海贫血患者从糖耐量受损到症状性糖尿病均有发生。在对中山大学孙逸仙纪念医院的57例依赖输血的β-TM患者进行的研究发现，4例确诊为糖尿病，14例出现空腹血糖受损［24］。YUNCHEN LUO等［25］对79例中度地中海贫血患者，114例Hb H病患者和18例Hb E/β地中海贫血患者研究报道发现，出现33例低血糖，25例糖耐量受损，4例糖尿病。我国18岁以下的地中海贫血儿童中，糖尿病和空腹血糖受损的总体患病率分别为2%和30%［26］。一项通过对多个国家的重型地中海贫血的异常糖代谢及其它内分泌疾病患病率的调查研究显示，近20年中，地中海贫血患者的糖代谢紊乱的发生率逐渐增加，且重型β-地中海贫血的糖尿病患病率，空腹血糖受损和葡萄糖耐量受损分别为6.54%，17.21%和12.46%。而进一步的探究表明糖尿病患病率最高且空腹血糖受损的地区是中东（分别为7.90%和27.88%）。但是，糖耐量异常发生率最高的地区是地中海沿岸（15.16%）［27］。然而引起患病率的广泛差异是多方面的：取决于输血的持续时间，铁负荷的程度，器官功能障碍，螯合剂的类型，患者对治疗的依从性及年龄等因素［28］。

地中海贫血患者长期依赖输血而又不坚持使用铁螯合剂，其发生糖尿病的风险很高。而从糖代谢异常到出现症状性糖尿病有很长一段治疗窗，强化除铁可降低胰岛素抵抗，并有望延缓糖尿病的发生。故机体铁负荷情况的评估，及时、规律的祛铁治疗、糖代谢指标的监测尤为关键。

4.1 铁负荷的检测临床上最常用于监测铁过载的指标SF具有简单易行，相对便宜且可重复的特点。对诊断重型地贫铁过载、评估祛铁疗效及判断预后有一定的指导作用。但易受炎症、肝病、肿瘤和酗酒等因素影响。地中海贫血国际联合会（Thalassaemia international Federation，TIF）建议SF＞1 000μg·L-1开始祛铁治疗；而NTDT患者，SF常低估了脏器铁过载状况，TIF建议SF＞800μg·L-1开始祛铁治疗。建议每3个月测量SF以进行评估［29］。

肝穿刺活检通过测定LIC是评价机体铁负荷状况的金标准，但为有创检查方法且操作复杂，一般医院难以实行。有学者［30］已采用MRI T2*技术进行心脏、肝脏等脏器铁沉积的评价，是一项应用前景广泛的无创检查，有助于临床个体化祛铁治疗。

4.2 祛铁及糖代谢指标监测GOMBER等［31］认为去铁酮是改善输血依赖型地贫患者葡萄糖稳态的最有效螯合剂。有文献报道［32］联合去铁铵及去铁酮帮助TM继发铁过载导致糖尿病的患者最终脱离胰岛素治疗。此外，JOAO AREZES等［33］研究发现一种抗ERFE的抗体，可阻止铁调素抑制，并纠正β地中海贫血（Hbb［th3/+］）小鼠模型的铁负荷表型，可能是一种潜在的治疗方案。笔者认为早期、规范、足量的联合祛铁方案，不仅有助于机体的高效排铁，对于延缓糖尿病的进展发挥着重要作用。

地中海贫血国际联合会建议有条件的家庭应从青春期或者10岁开始每年进行葡萄糖耐量实验（Oral glucose tolerance test，OGTT）检查。许多学者［34］则认为使用连续葡萄糖监测系统似乎是一个更加可行检测儿童及成人TM早期血糖紊乱的有效工具，目前而言仍有待大宗数据证明。此外普及相关知识教育，告知患者亲属长期输血而不规律祛铁治疗易并发糖尿病，对10岁以上的患儿，要详细了解有无多饮多尿等糖尿病的症状，发现异常应及时处理以改善患者的生存质量。

5 小结与展望

机体的铁过载极大影响着患者的生存质量，甚至危及生命。及时、规律的祛铁治疗，早期的糖代谢指标监测，不仅利于有效的排铁，同时有助于延缓糖尿病的发生，以及降低因铁过载引起的糖尿病所致的地中海贫血患者死亡率及住院率，这对于提高地中海贫血人口生活质量，减轻家庭及社会医疗负担均有显著意义。