稀土元素钇对机体损害作用的研究进展

王帅，丁冶春，吴松，钟静南，李莹，许俊睿，范小娜

（1.赣南医学院2019级硕士研究生；2.赣南医学院药学院；3.赣南医学院2017级本科生；4.赣南医学院科研处，江西赣州341000）

稀土元素是指钇（Y）、钪和全部镧系元素，其中轻稀土是包括镧、铈在内的铈组稀土，而重稀土则是包括钇、镥在内的钇组稀土。我国作为一个稀土大国，稀土的储藏量居世界首位，特别是江西省赣州市被誉为“重稀土之乡”，其钇储量尤为丰富。随着稀土的开发和广泛应用，越来越多的稀土元素正通过多种途径进入人体并危害着人类的健康，例如：稀土元素可在脑部蓄积，一定剂量时会使得学习、记忆功能受到抑制［1］。近年来，钇对健康的影响问题也开始受到关注。钇进入人体的渠道有口、呼吸道、血液及注射等［2］。生产工人吸入主要是氧化钇粉末，而近年来医学上用放射性Y90来治疗癌症、风湿性关节炎、滑膜炎等疾病，钇将会经局部或血液进入人体。相关毒性实验表明［3］，钇元素对心血管系统、神经系统、生殖系统、消化系统及泌尿系统等均有一定毒性，极大地危害人体健康。鉴于此，有必要对稀土元素钇的相关研究进行梳理，以期为今后类似的研究提供参考。

1 钇对人体的健康效应

1.1 体内蓄积及分布进入生物体的稀土元素，可通过血液、组织液等途径输送至各组织器官，然后选择性蓄积和迁移转化，进而形成新的分布［4］。小白鼠的骨骼和牙齿吸收并积累钇的速度较其它脏器快，Y最早在骨骼和牙齿中沉积，而骨骼中的Y难以代谢排出［5］，重稀土主要沉积于骨骼［6］。有实验显示［7］，在大鼠气管内滴注YCl3后，第31天仍有大约67%滴注总量的YCl3残存于肺部，这表明肺对氯化钇的清除力差，着床于肺里的氯化钇以难溶状态积蓄于微噬菌体以及肺的基底膜，经气管进入大鼠肺部的氯化钇半减期为168天，而氧化镉半减期只有22天，因此可以认为钇从肺中排出速度慢，长期吸入会给肺造成相当大的负担。以上研究结果均提示进入机体的稀土元素难以排出，极易蓄积在各组织器官。

同时，有研究表明，钇在所有组织中的生物累积与剂量、时间呈正相关性。丁冶春等［8］发现毛发和肾脏中的钇含量，一年期的大鼠含量明显比半年期的要高。大鼠体内的钇大多通过粪便和毛发排出，钇在胃、肺、肾、肝、脾、股骨等不同器官中有不同程度的累积。此外，随着剂量或摄入时间的增加，钇在大鼠组织和器官中积累也会随之增加，这一结论与此前其他学者的观点相吻合［9］。

有学者［10］对中国合章县冶炼矿区附近的农业土壤中稀土元素的浓度进行评价，稀土元素浓度与年龄的关系表明：18～40岁的矿区女性头发中稀土元素浓度较高，而矿区男性在41～65岁之间有较高的分布，且稀土浓度随着年龄增长而升高。另一学者［11］则对中国内蒙古稀土矿区居民头发中的稀土元素浓度进行了测定，结果显示：矿区男性和女性头发中稀土元素的平均浓度普遍高于对照区，15种稀土元素在男性头发中的平均浓度均高于矿区女性，雄性对稀土元素比雌性更敏感。这两项结果均表明，稀土在头发中的蓄积具有年龄和性别上的差异，因此在预防和治疗相关疾病时，要将年龄和性别因素纳入考虑范围，综合施策。

通过上述研究的结果与结论，再一次验证了钇的蓄积与分布是具有一定组织选择性的，且大部分可能经消化道从粪便排出，而钇在相关组织器官的蓄积量随剂量和时间增加而增加这一特点，必然会给生活在钇暴露环境中的人群带来极大的健康损害效应，应引起高度重视。

1.2 健康效应环境中的稀土通过水、土壤和空气等途径进入动植物体内，再经食物链、呼吸道和皮肤等方式进入人体，从而危害人体健康。由上述钇在体内蓄积及分布的情况来看，生活在富含钇元素的环境中或食用暴露于钇的食物都可能对人体健康造成不良影响。

与成人相比，儿童更容易接触稀土元素，因为每天通过蔬菜（特别是芋头）摄入大量稀土元素，长期接触水和蔬菜中的稀土元素对健康造成的损害不容忽视［12］。同时，范广勤等［13］研究发现稀土矿区儿童智商得分显著低于对照组儿童，在稀土矿区所选定的儿童中无一例中高智商（即智商＞115）的儿童。该文献表明稀土对儿童的智力发育可能存在一定影响。

长期摄入稀土对人体的危害还表现在：稀土的体内蓄积导致生殖毒性、体液和细胞免疫出现异常，对血压、脉搏、血钙和血糖等也有一定影响［14］。同时，稀土元素与其他一些外源性物质一样，遵循与激素浓度相关的趋势，即在低浓度时会产生刺激或保护作用，而在高浓度时则会产生不利影响［15］：低剂量的稀土元素对神经系统具有保护作用，而高剂量会产生毒性作用［16］。这些研究结果对于长期低剂量摄入稀土的人群具有非常有力的警示意义。

2 钇对组织器官的损害作用

稀土元素进入血液后，通过血液循环在多个器官中积累并产生相应的毒理效应［17］。研究发现，生长发育早期的钇暴露，高剂量组（32 mg·kg-1BW）大鼠的海马组织胶质细胞凋亡增加，血脑屏障完整性受到破坏，线粒体受到氧化损伤［17］；长期接触稀土也可显著降低大鼠脑组织的抗氧化能力［18-19］。这提示钇暴露对海马组织的影响主要是诱导其细胞凋亡，进而对脑产生一系列的损害。

还有一些研究发现，高浓度（5 340 mg·L-1）的钇对子代大鼠的学习记忆能力和生长发育均有抑制作用（P＜0.05）［20］。那么钇是通过哪种机制来影响机体的学习记忆能力呢？杨维东等［21］实验给刚断乳大鼠饮用不同浓度的稀土钇，结果发现，高剂量组大鼠脑组织中DA、NE的含量有下降趋势（P＞0.05），5-HT、5-HIAA含量明显降低（P＜0.05），ROS活力、MAO活力和MDA活力明显升高（P＜0.05），而低剂量组各项活力无明显变化。由此推断长期摄入高剂量的钇离子引起的脑组织氧化损伤和单胺类神经递质的变化可能是稀土影响大鼠学习记忆能力的原因之一，这在一定程度上很好地解释了钇影响机体学习记忆能力的机制，对于进一步探讨这种机制提供了依据。

微量元素在机体的造血过程、免疫功能、生长发育和生殖等活动中发挥着十分重要的作用。申治国等［22］在饮水中加入稀土钇，7个月后用POEMS测定子代小鼠肝、脾、肾中微量元素的含量。结果显示，子代小鼠组织中Cu、Fe、Co、Mn、Ni、Na含量均有不同程度的变化（P＜0.05或P＜0.01），作者推断钇的长期摄入对小鼠脑中某些微量元素的含量有一定影响。申治国等［23］研究同样发现：当饮水中稀土浓度分别为23.25 mg·L-1和2 325.0 mg·L-1时，小鼠脑中微量元素钴含量明显增加，而铁、镍含量显著下降。以上研究均表明，钇的长期摄入会使机体内某些微量元素的吸收和分布产生变化，进而使各组织中的微量元素含量普遍下降。

关于稀土对机体生殖的影响，赖春林等［24］通过综述总结出稀土元素导致的生殖毒性主要作用机制可能为：通过干扰氧化应激损伤，影响激素水平，促进生殖细胞凋亡。而这种机制具体如何作用呢？张华等［25］发现，各染毒组大鼠的睾丸和附睾、精子数目和形态，与对照组相比均具有显著性差异。这提示腹腔注射一定剂量的三氯化钇可引起大鼠睾丸重量下降，对精子发育成熟有毒性作用。

通过呼吸道吸入的稀土元素首先沉积在上呼吸道和肺组织，然后通过淋巴液输送到肺淋巴结，再输送到器官。一般来说，长期吸入稀土粉尘可引起肺的纤维性变，称为稀土尘肺［26］。在人体中，稀土元素导致肾源性组织纤维化和与钇相关的肾组织严重损害，功能障碍性神经系统疾病，氧化应激，尘肺，细胞毒性，抗睾丸效应和男性不育症等［27］。

以上研究结果均表明：稀土元素钇对组织器官的损害作用，既表现出与其他稀土元素相似的共性，又表现出其在一定剂量时对海马组织、脑功能、睾丸和内脏等组织器官损害的独特性。从来自动物研究的文献及人类职业暴露的数据可以看出，稀土元素诱导的组织特异性生物积累对多个器官和免疫系统均会造成不同程度的损害［28］，这值得我们下一步进行更加深入的探讨。

3 钇对机体细胞的损害作用

目前，从文献中的研究结果来看，钇及其化合物可对人的表皮细胞、成纤维细胞、红细胞、神经元细胞和胚胎干细胞等机体细胞产生损害作用。

人表皮细胞在环境中最易与氯化钇直接接触。陈国安等［29］研究发现，氯化钇大于2.0 mmol·L-1时对人表皮细胞生长有明显抑制作用（P＜0.01）。这提示高浓度的氯化钇对人体的表皮细胞有一定影响。

成纤维细胞是人体各种组织的主要组成部分，它们分泌大量的细胞因子，在维持机体正常功能方面发挥重要作用。然而，袁利亚等［30］发现YCl3在一定浓度（0.5 mmol·L-1以上）对小鼠成纤维细胞生长有抑制作用。

段广河等［31］研究结果表明，钇离子可与人红细胞膜强烈结合并表现出明显的细胞毒性，并通过诱导凋亡途径促进神经元细胞死亡。李晨汐等［32］发现硝酸钇可通过引起神经元细胞中凋亡相关控制基因、蛋白表达的上调和下降，进而影响小鼠胚胎干细胞的神经发育。YCl3通过上调促凋亡因子Bax、Caspase-3、Cytoc和DAPK，下调抗凋亡因子Bcl-2和XIAP，促进神经元细胞凋亡［33］。同时，有文献报道，高浓度硝酸钇均导致细胞凋亡率增加［34］。

长期摄入低剂量稀土元素可能导致骨组织的变化和骨髓微核率的增加，进而导致骨髓细胞产生遗传毒性［35］。李洋［36］发现，纳米氧化钇对小鼠原代成骨细胞增殖有抑制作用，且抑制作用随成骨细胞尺度的减小而增大，呈尺度依赖性。本课题组前期实验研究同样发现，长期钇暴露可导致雄性大鼠生精小管萎缩，精原细胞和精母细胞减少。

以上学者的观点均提示钇在高浓度下对机体细胞会造成抑制作用，表现为细胞毒性，可抑制细胞生长、增殖，导致细胞减少、畸形甚至凋亡。然而机体的细胞种类众多，形式多样，钇是否会对其他细胞产生相同的损害作用，仍有待进一步研究和探讨。

4 钇对DNA的损伤作用

稀土元素通过破坏DNA进一步引起突变和致癌，具有显著的诱变作用。目前对于稀土元素钇对DNA的损伤作用集中在钇对淋巴细胞DNA、DNA的分子结构和多染红细胞DNA等的损伤。

杨辉等［37］采用彗星试验（SCGE）研究发现，氯化钇具有一定的遗传毒性，可引起淋巴细胞DNA受损后DNA迁移率的显著升高。薛艳芳等［38］也发现，稀土钇离子可造成大鼠外周血淋巴细胞DNA的损伤，有一定的遗传毒性。王洋等［39］认为，稀土能在一定剂量下改变DNA的分子结构，水解核苷酸中的磷酸二酯键，最终导致DNA分子断裂和损伤。杨维东等［40］发现长期饮用钇的大鼠，其脑组织中某些基因的表达会发生改变，进而使机体的某些生理功能产生变化。由上述学者的观点可以推知，钇对机体DNA的损伤主要是通过改变DNA的分子结构，表现为遗传毒性，进而影响基因的表达。

同时，周莉等［41］发现农用稀土常乐（即一种以稀土元素为主要成分的新型植物生长调节剂）在2.5和2 mg·kg-1剂量下能不同程度地通过胎盘屏障，对胎儿肝细胞和多染红细胞造成DNA损伤。这提示稀土元素钇可能通过多种途径对细胞DNA造成损伤作用，且会对胎儿的正常生长发育产生极大的影响。

此外，钇也能够影响大脑组织中凋亡通路DAPX、Bax、Bcl-2、Cyto C和Caspase-3等 基 因 的mRNA和蛋白表达，最终通过激活Cyto C、Caspase-3，诱导细胞凋亡，产生神经毒性作用。很显然，钇暴露造成的人群健康危害已成为一个严重的社会问题。目前主要通过对血液或尿液中进行检测，判断患者是否为钇中毒，然而在分子水平研究钇对人体的毒副作用的机制仍不清楚，迫切需要有深入的研究。

5 结论与展望

目前，稀土元素钇的研究主要集中在工业和农业上，且其毒性作用也集中在对动植物生长的影响方面。但是从个体、细胞和DNA等水平上对稀土元素钇对人体损害作用的系统研究较少。因此，以后有必要加强稀土元素钇的损害效果、诊断新技术及新方法的探索，进一步鼓励和支持稀土元素钇在体内的运输、分布、代谢及调控过程等的临床实验研究，以更好地评估稀土元素钇对机体的损害作用，为稀土元素钇的资源开发和安全应用提供科学依据。