干扰素调节因子7在炎症和癌症中的作用研究进展

田洪波，谢 璐，陈亚运，刘志平，3

（1.赣南医学院2018级硕士研究生；2.赣南医学院基础医学院；3.赣南医学院炎症与免疫中心，江西 赣州341000）

干扰素调节因子家族（IFN regulatory factors，IRFs）是一类转录因子家族。目前发现，IRFs包括11个成员。哺乳动物的IRFs由IRF1-9［1］组成，而IRF10和IRF11只存在于禽类或者鱼类［2-3］。IRFs主要作用是调节IFN的表达，也与其他转录因子联系，在防御病毒和细菌、先天性和获得性免疫反应、细胞发育和肿瘤发生中发挥重要作用。

IRF7为干扰素调节转录因子家族的成员7，首先在EB病毒（EBV）的研究中被克隆，IRF7基因位于人染色体11p15.5上，编码IRF7A、-B、-C和-D（-H）四种异构体［4］，能够组成性地表达于脾脏、淋巴结和骨髓，可能是一种淋巴细胞特异性因子。病原微生物通过结合模式识别受体（Pattern recognition receptors，PRRs）激活IRF7，而IRF7可与IFN-Ⅰ形成正反馈环，持续大量产生IFN［5］，鉴于IFN-Ⅰ的异常产生与炎症和癌症等疾病有关，而IRF7在炎症和肿瘤中又具有促进和抑制的双向作用。因此，了解IRF7在炎症和癌症中的作用，将有利于更好的调控IRF7的功能。

1 IRF7在炎症中的双向作用

先天性免疫是机体抵抗病原微生物的第一道防线，但其异常反应也会导致机体组织功能障碍和疾病。其中，转录因子是启动机体炎症反应的关键因子［6］。病原体核酸结合先天性免疫受体，如视黄酸诱导基因I样受体（RIG-I-like receptors，RLRs）和Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）3，激活TBK1，诱导IRF3/7在细胞浆中形成二聚体移位到细胞核诱导IFN-Ⅰ产生［7-8］。TLR7/9-MyD88依赖途径激活IKKα，只激活IRF7，随后IRF7移位到细胞核中诱导IFN-α（除α4外）产生［9］。同时IFN-Ⅰ信号可以激活转录因子ISGF3，使其与启动子结合，促进IRF7的正反馈调控，使IFN-Ⅰ在反应后期大量产生［7，10］。IRF7除了与IRF3结合外也会结合其他IFN基因家族启动子形成转录复合物，比如IRF4、NF-κB和P200家族蛋白［11-13］。因此，IRF7的多种生物学活性使其在炎症相关性疾病中的作用可能不同。

1.1 IRF7参与机体抗细菌和抗病毒弱毒力和强毒力的结核分枝杆菌感染巨噬细胞后，前者激活IRF3和IRF7，后者则激活IFN-I负调控因子Oasl1来抑制IRF7导致巨噬细胞死亡［14］。cGAS-STING-TBK1-IRF3/IRF7和RIG-I-MAVS-IRF7通路上调IFN-β表达可直接抑制分枝杆菌［15-16］。肺炎链球菌和非分型流感嗜血杆菌通过下调IRF7及其介导的IFN-α以及趋化因子（C-C基序）配体5、丝裂原活化蛋白激酶8的表达加重儿童中耳炎的临床表征［17］，综上所述，IRF7及其介导的IFN-Ⅰ在机体抗菌中发挥重要作用。

先天抗病毒信号主要是激活IRF3、IRF7和NF-κB，以诱导IFN和其他促炎因子抑制病毒复制和传播。慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）缓解期，肺上皮细胞和巨噬细胞中IFN-β、IRF7、RIG-I和MDA5基因表达降低，可能是COPD患者比正常人在感染病毒后症状加重的主要原因［18］。人偏肺病毒的M2-2抑制浆细胞样树突状细胞中IRF7表达，会加重下呼吸道炎症反应［19］。甲型流感病毒抑制p53-IRF7-IFN-γ信号可逃避免疫监视［20］。这些结果提示IRF7是抵抗部分呼吸道病毒感染的关键转录因子，由其介导的IFN-Ⅰ在抑制病毒感染性炎症中至关重要。

1.2 IRF7在哮喘炎症反应中的作用IRF7可能是哮喘炎症反应的促进因子。首先，前期研究发现屋尘螨可能直接抑制PRRs导致支气管上皮细胞中IFN-β、IFN-λ、TLR3、RIG-I、MDA5、IRF-3和IRF-7表达减弱［21］。但后续研究显示，屋尘螨诱导的哮喘小鼠模型中，肺成纤维细胞内STINT-TBK1-IRF3/7信号通路的激活可能是致病机制之一［22］。IRF7-IFN-α通路上调的儿童对屋尘螨更敏感，更易得哮喘［23］。IRF7与CCL7表达上调都是加重鼻病毒（Rhinovirus，RV）诱导哮喘的原因［24］。在副流感病毒3和RV-1B感染的特应性哮喘患者的支气管上皮细胞中，IRF7依赖的IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ通路被上调［25］。呼吸道合胞病毒感染后，IRF7-RIG-I扩增环促进呼吸道粘膜炎症［26］。Ⅱ型先天淋巴样细胞中IL-33-MyD88-IRF7信号通路可能也参与致病［27］。基于各种诱发因素介导的哮喘研究，IRF7被不同PRRs介导的通路激活后诱导IFN发挥促炎作用。

综上所述，IRF7参与抑制部分细胞内细菌和呼吸病毒感染的炎症反应，当机体存在异常的免疫应答，IRF7及其介导的IFN则发挥促炎作用，因此IRF7在炎症中的具体作用可能随微环境的不同而发生变化。

2 IRF7在癌症中的双向作用

作为一种多功能转录因子，IRF7除了参与免疫调节外还可以调节细胞分化、增殖和凋亡。因此，IRF7在肿瘤的发生发展和转移中发挥重要作用［8］。

2.1 IRF7抑制某些肿瘤的生长和转移miR-762

抑制IRF7促进乳腺癌细胞增殖和侵袭［28］。IRF7抑制髓样抑制细胞（Myeloid derived suppressor cells，MDSCs）活性来抑制B16-F10黑色素瘤和Lewis肺癌模型的癌细胞生长和转移［29］。IRF7在乳腺癌细胞系MR20和D2.0R沉默使ISG3和IFN-β基因表达下降，细胞增殖增加，癌细胞对甲氨蝶呤更敏感。IRF7能提高肿瘤对化疗的耐药性，抑制细胞生长，将MDSCs介导的促肿瘤反应转为维持肿瘤休眠的免疫反应［30］。IRF7在乳腺癌细胞系4T1.2和前列腺癌细胞系上调，增强IFN-β表达、T细胞和NK细胞杀瘤效应，IRF7高表达抑制实验性自发性乳腺癌和裸鼠移植瘤的骨转移［31-32］。提示IRF7是原发肿瘤的抑癌基因，可能的机制是抑制癌细胞增殖；介导IFN抑制MDSCs活性从而减缓癌细胞转移；增强NK细胞杀瘤活性，抑制骨转移。未来的研究可以针对某些原发肿瘤患者IFN途径开发抗转移免疫疗法，以及对原发肿瘤分子标志物的剖析，确定哪些患者最有可能对这种治疗产生效果并从预防性治疗中受益。

2.2 IRF7的抗病毒作用参与抑癌 癌症是艾滋病感染者主要致死原因，艾滋病病毒会增加女性宫颈癌的发病率以及促进癌症的恶性进展［33］，IRF7和NF-κB介导IFN-α限制艾滋病病毒在宫颈组织中复制［34］，提示IRF7及介导的干扰素可能在预防艾滋病感染者并发宫颈癌方面有重要作用。其次，激活经典的抗病毒通路MDA5-MAVS-IRF7可以模拟内源性逆转录病毒感染的作用靶向结直肠癌起始细胞，抑制结直肠癌细胞的增殖［35］。同时，丙型肝炎病毒抑制人肝癌细胞TLR7-IRF7介导的IFN-Ⅰ通路实现免疫逃逸［36］。人巨细胞病毒被膜蛋白pUL48促肿瘤形成的机制可能是去泛素化IRF7后抑制IFN-Ⅰ表达［37］。据最新数据统计，人类12%～15%的癌症都是由病毒感染引起［38］。而IRF7及其介导的IFN-Ⅰ通过参与抑制病毒复制等在病毒感染性相关癌症中发挥预防和抑制肿瘤发生发展的作用。

2.3 IRF7促进某些肿瘤的发生和转移 IRF7可能是胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）和肺癌的癌基因。首先，IRF7是GBM炎症反应的主要调节因子，上调趋化因子（C-C基序）配体2、趋化因子（C-X-C基序）配体1、JAK-STAT3驱动的Jagged1或IL-6的表达，并促进GBM的进展和侵袭，诱导GBM细胞获得肿瘤干细胞特性［39-41］。目前，IRF-7和IL-6已成为影响GBM总存活概率的独立因素［40］。其次，IRF7-IFN-α促进非小细胞肺癌（Non-small cell lung carcinoma，NSCLC）生长［42］；激活RIG-I样受体信号通路和B淋巴细胞瘤-2基因，抑制细胞凋亡，促进肺鳞癌细胞增殖、侵袭和迁移［43］，microRNA-19下调NSCLC中IRF7在内的7个IFN诱导基因和MHC-I类基因从而抑制NSCLC的发展［44］。IRF7直接促进程序性死亡结构域配体（Programmed death ligand 1，PD-L1）的转录，诱导PD1和PD-L1结合，抑制T细胞活性实现肺癌细胞免疫逃逸［45］，IRF7也可作为临床筛查对肺癌患者进行溶瘤病毒治疗时热渗性生物标志物［42］。提示IRF7在GBM和肺癌中高表达与肿瘤生长加速、侵袭性增强及预后不良有关，可能由于肿瘤微环境的变化，IRF7过度诱导响应信号而使细胞极化，或者使IRF7本身功能转变并参与促癌通路。

3 结语

快速精准有序的细胞反应是宿主抵御病原体和肿瘤的核心。IRF7作为细胞反应中重要的调控因子，在多种炎症疾病和癌症中发挥了至关重要的作用。虽然目前研究认为，IRF7抑制剂可以用来预防和治疗某些细菌感染，但是IRF7作为抗病毒反应中关键调节因子，在哮喘中IRF7发挥促炎作用，造成组织损伤和功能异常。在肿瘤中，IRF7既是抑癌基因，抑制肿瘤发生发展和转移，也是GBM和肺癌的癌基因，尤其是促进NSCLC生长及肺鳞癌细胞增殖、侵袭和迁移。因此，IRF7在不同疾病中具体发挥什么作用，IRF系统的信号通路是如何开启和关闭的，以及其能否成为治疗感染性疾病、过敏性疾病或治疗癌症的靶点等一系列问题等需要通过进一步研究来解答。