肥厚型心肌病预后因素的研究进展

熊萍，符祖丰，钟一鸣

（1.赣南医学院2018级硕士研究生；2.赣南医学院第一附属医院心内科，江西赣州341000）

肥厚型心肌病（hypertrophic cardio myopathy，HCM）是常染色体显性遗传异质性疾病，是由于编码肌节蛋白的特定基因突变所致，有明显的家族史［1］，有50%的风险遗传给后代［2］，在普通人群中患病率约为1/500［3-6］。肥厚型心肌病以左心室或右心室肥厚、室间隔肥厚为主要特征，通常为不对称性肥厚。呼吸困难、胸痛、心悸、晕厥是肥厚型心肌病典型的临床症状［1］。其临床预后有很大的差异，有部分患者与正常人的寿命无明显差异，而部分患者可发展为心力衰竭、心律失常，甚至心源性猝死，并且其发展具有不可预测性［7］，肥厚型心肌病是导致年轻人猝死的最大因素［4］，本文就以肥厚型心肌病发生心血管不良事件的影响因素进行综述，以期对肥厚型心肌病患者能有更好的治疗和管理。

1 梗阻

1.1 左心室流出道梗阻左心室流出道（LVOT）梗阻指休息时［8］或运动状态，超声多普勒测得左心室流出道的压力梯度≥30 mmHg［1，7，9］，这种状况可随运动加剧，肥厚型心肌病患者劳动后立即出现晕厥，主要是由于严重的梗阻导致［2］，与二尖瓣收缩前运动有关［10-12］。部分患者仅有潜在的左心室流出道梗阻，可能与前负荷降低或者左室收缩力增强有关［1］。在许多HCM患者中，左心室流出道梗阻易导致房性和室性心律失常［13-14］，COCHET H等在对208例患者进行随访时，发现HCM患者中房颤的患病率及年发病率较高［15］。NAKAMURA T等对108例HCM患者心脏磁共振（CMR）检查的影像结果进行多因素分析，发现基底隔纤维化的存在（局部LGE）和基底隔壁厚度是LVOT梗阻的独立影响因素，但两者呈正相关（P＜0.001）。此外，基底隔纤维化的存在、基底隔厚度和射血分数（EF）是LVOT压力梯度经年龄和性别调整后的独立决定因素［8］。左心室流出道梗阻是HCM全因死亡最强的预测因子，同时也成为肥厚型心肌病心源性猝死的独立危险因素［16-17］，有研究证实通过对LVOT梯度分级有助于鉴别心源性猝死（SCD）风险的HCM患者，即LVOT梯度＜30 mmHg、30～90 mmHg和＞90 mmHg分别对应低、中、高风险［18］。LIU Q等在medline cochrane数据库分析相关文献后发现左心室流出道梗阻是心血管死亡的重要预后因素之一［19］，通过对左心室流出道减压术可降低肥厚型心肌病患者卒中、心力衰竭再住院率、房颤等心血管不良事件的发生率［14］。ZHAI S等证实了通过手术治疗减轻左心室流出道压力梯度可以明显的改善HCM患者的症状［17］，改善患者的生活质量。最近有研究表明，非梗阻性HCM的患者很少进展到心脏移植，可能是与其很少发展到晚期心力衰竭有关［20］。SHIMADA Y J等研究发现左室流出道梯度越高，HCM患者发生栓塞性中风、心脏移植的心血管不良事件的风险越低，可能是随着患者发展到HCM末期，左室收缩力和左室流出道梗阻程度减弱［9］。左心室流出道梗阻对肥厚型心肌病的影响需要进一步的研究。

1.2 左室中腔梗阻左室中腔梗阻定义为静止时心室中梯度峰值至少30 mmHg［10］，为肥厚型间隔对左室游离壁过度收缩所致，严重的室间隔肥大、二尖瓣异常、乳头肌肥大有可能导致腔内梗阻，根据美国心脏病学会/欧洲心脏病学会临床专家对HCM的共识文件，约5%的HCM患者存在左室中腔梗阻。左室中腔梗阻肥厚型心肌病（MVO-HCM）的特征是左室中心肌过度肥厚和排列不当，以及左室基底部和顶部位置之间的压力梯度（LV）［10］。伴有左室中腔梗阻的患者临床症状往往较严重，左室中腔梗阻的存在是HCM患者不良结局的一个独立影响因素，尤其是猝死和潜在的恶性心律失常事件［12］。YAN L R等发现在中国HCM患者中，左心室中腔梗阻可增加心血管疾病的发生率，在这些研究对象中有一半的患者都经历了主要的心血管事件［10］。部分患者发生晕厥主要是和室性心律失常有关，影响患者的预后。在MVO-HCM患者中，ICD治疗后的突发性死亡率相对较低。这些发现强调了ICD治疗对室中腔梗阻的肥厚型心肌病的重要性［12］。

2 左心房内径

左房(LA)的大小是肥厚型心肌病严重程度的一个标志，是预测心血管事件（如中风、充血性心力衰竭、冠心病等）强有力的因素，可广泛用于预测HCM中栓塞和SCD事件［1］。但是也有文献报道左房增大与HCM患者猝死无显著相关，事实上，伴有房颤的HCM患者，左心房增大并没有被确定为心源性猝死的独立预测因子，但是没有房颤的HCM患者中，左房增大是猝死和潜在致命性心律失常的独立且强有力的影响因素。MINAMI Y在对HCM患者进行队列研究结果发现伴有LAD增大的HCM患者合并猝死和潜在致命性心律失常事件的概率高于无LAD增大的HCM患者［21］。左房增大是多因素的，但常见的病理机制通常是收缩前运动相关的二尖瓣返流和左心室充盈压力升高［19］，此外，左心房增大是房颤发生的敏感和特异性参数，左心房增大和房颤都是HCM的不良结局的独立标志物,特别是在识别心脏衰竭相关死亡风险患者方面。HINOJAR R等对HCM患者的LA功能研究时发现左房纵应变可能成为一种新的预测心脏不良事件，特别是心衰和死亡的人群［22］。

3 右心室肥大（RVH）

MARON等将RVH定义为舒张末期前壁、游离壁或顶壁厚度≥5 mm［23］；如果≥10 mm，则为极度/重度RVH。KERAMIDA K等将RVH分为轻度（6～8 mm）、中度（9～12 mm）和重度（＞12 mm）［24］，右心室肥厚进一步增加心室壁的改变［3］，可降低患者的心室的纵向应变［7］，加重患者的右心室舒张功能障碍，右心室肥大可作为恶性心律失常风险增加的指标，可能与心源性猝死相关。ROSCA M等研究发现伴右心室肥大的HCM患者心源性猝死风险评分明显高于无右心室肥大的HCM患者［7］，右心室肥大程度与HCM患者心力衰竭症状相关，右心室越肥大，HCM患者的心力衰竭症状越严重，心功能分级（NYHA分级）越高。最近研究表明右心室肥大的肥厚型心肌病患者，严重呼吸困难与肺栓塞的发生率分别为70%和47%［25］。WU X P等研究发现伴有右心室肥大的HCM患者的运动能力差，病情严重，预后差［3］，因此，预防和减少HCM患者右心室肥大的发生，有助于改善患者治疗后的临床疗效，降低HCM患者临床不良事件的发生率，改善患者的生活质量。

4 右心室舒张功能障碍

右心室舒张功能障碍被认为是肥厚型心肌病的不良预后的独立预测因子［3］，右心室舒张功能障碍的发生机制现尚不明确，其可能机制为：（1）心肌排列紊乱及间质纤维化［3］；AMANO Y等发现HCM患者外周血中多种炎症标志物和炎症细胞增多，全身炎症与心肌纤维化、间隔壁厚度和左室舒张功能障碍有关［26］。（2）微血管功能障碍导致弥漫性心肌缺血［1］，有助于右心室功能障碍的发生，右心室壁由纤维组成，沿纵向排列的深层纤维最容易发生心肌缺血。（3）右心室肥大导致右心室充盈压力增加，从而加重患者的右心室舒张功能障碍［3］，右心室损伤增加肥厚型心肌病患者发生呼吸困难、室性心律失常、室上性心律失常、肺栓塞、进行性心力衰竭、心脏猝死等不良结局的发生风险［25］，强调了右心室功能对HCM患者的重要性，快速识别右心室功能有利于降低不良事件的发生率，肥厚型心肌病伴有右心室舒张功能障碍的患者死于心力衰竭的死亡率增加了1.6倍［3］。RV E/Er比值（RV E/Er比值指三尖瓣侧环组织多普勒获得的三尖瓣流入E波与Er波的比值）是HCM患者因心力衰竭和心脏猝死死亡的较强预测因子［17］。与左心室流出道梗阻的患者相比，非梗阻性肥厚型心肌病伴有心舒张功能不全患者出现心力衰竭的时间更早、进展迅速，不良反应发生率高等［18］。以上强调了右心室功能对HCM患者的重要性，快速识别右心室功能有利于降低HCM不良事件的发生率。

5 左室动脉瘤

大约25%的肥厚型心肌病的患者伴有左室顶部动脉瘤，可能与广泛心肌瘢痕及动脉瘤血栓形成有关，顶部的心肌瘢痕与发生单纯性室性心动过速有相关性，部分HCM患者在运动的过程中出现晕厥主要与室性心动过速有关，此外，室性心动过速被认为是肥厚型心肌病的不良预后的危险因素，左室顶部动脉瘤伴有广泛心肌瘢痕及动脉瘤血栓形成的患者已被列为不良心血管事件的高危患者［1］。YAN L等［13］在对室中梗阻肥厚型心肌病伴根尖动脉瘤的标本进行组织病理学分析时，发现心肌组织几乎完全被心肌纤维取代，而心外膜小冠状动脉正常，无狭窄。首次证实室中梗阻肥厚型心肌病的冠状动脉的微循环损害是根尖动脉瘤，在对这些患者的随访过程中发现，所有的根尖动脉瘤患者都经历过一次或多次心血管疾病事件，心血管事件发生率显著高于无动脉瘤患者（P＜0.001）。有研究表明，HCM患者伴有动脉瘤比无动脉瘤更容易发生室性心动过速，同样有证据表明75%的心尖动脉瘤患者发生过室性心动过速［10］，而室性心动过速已被报道为HCM患者猝死的独立决定因素，可能与由炎症及重塑过程中导致的心肌纤维化有关。这些数据进一步提示伴有心室动脉瘤肥厚型心肌病患者的预后较差。

6 其他

有报道提出左室心肌质量与HCM患者危险因素评分相关，在预测肥厚型心肌病的预后中具有特异性［26］，左心室质量可以由标准的心脏磁共振成像（MRI）序列获得。房颤也是一个影响HCM患者预后的因素，是HCM患者中最常见心律失常，众所周知，HCM患者中房颤提高中风、全身栓塞事件的风险，以及与心力衰竭相关的死亡率有关［27］。最近有研究表明，肺动脉高压与HCM患者死亡率增加有关［28］，导致HCM患者的生活质量下降，但是发生心血管不良事件的机制不明确。同时肺动脉收缩压（PAPS）被确定为唯一一个独立的肥厚型心肌病的全因死亡率预测因子，PAPS≥36 mmHg是终末期HCM的特征之一，存在近40%的HCM患者中［18］。HCM患者明显的舒张功能障碍和充盈压力升高可能导致肺动脉收缩压升高，易发生进展性心力衰竭、卒中、全身栓塞事件，但是这种可能性不能解释所有的肺动脉高压与HCM患者发生栓塞事件有关，因此，需要进一步的研究证实肺动脉高压与HCM患者栓塞事件风险的关系［28］。最新报道提示心肌收缩率（MCF）与HCM患者的不良预后具有相关性，MCF定义为左室卒中体积与左室心肌体积的比值，是一种新的测量左室心肌缩短的方法，可能比LVEF更能预测此类不良事件。SHIMADA Y J等研究发现MCF≥24%的HCM患者发生心血管不良事件较低，这些心血管事件被定义为栓塞性卒中、心脏移植和心脏死亡的复合，首次阐明MCF与HCM患者机体功能的关系并同时证实了MCF与HCM患者的预后具有相关性［9］。YANG等研究发现高红细胞体积分布宽度（RDW）是HCM患者因心力衰竭住院的独立预后指标，一个比BNP预测HCM患者心力衰竭更有力的参数［29］，但是红细胞体积分布宽度与心力衰竭的作用机制尚不明确，此外，尽管有些生物标志物与HCM疾病的严重程度相关，但是缺乏特异性及敏感性，无法作为可靠的临床工具来指导管理，如NT-proBNP虽然在非HCM的心力衰竭的患者人群中有用，但对HCM患者个体并不是一个可靠的预后预测因子［11］。

7 结语及展望

国内外有很多研究表明，尽管可以对肥厚型心肌病患者进行药物治疗或者手术治疗，但是部分患者的预后仍较差，梗阻（左室中梗阻、左室流出道梗阻）、右心房肥大、右心室舒张功能障碍、MCF等因素均可以影响肥厚型心肌病患者的预后，但是这些影响因素的作用机制尚不明确，同时准确评估HCM患者的不良预后具有一定的局限性，导致患者不能及时得到靶向的临床治疗。希望通过进一步的研究，积极去发现更加简单并且临床有用的预测因子，早期对肥厚型心肌病患者进行危险分层，并及时进行有效的干预，有利于提高肥厚型心肌病患者的预后，同时改善患者的生活质量。