酒精性肝病现有共识及尚未解决的问题

巴桃桃 吕晓民 高沿航

全球约近24亿人饮酒，包括15亿男性，9亿女性。世界上每年有约200万人死于肝脏疾病，50%肝硬化死于酒精。近期全球疾病负担调查显示，酒精性肝病(ALD)所致死亡已进入前30名死因之列。肝脏疾病相关死亡率与酒精消费量有关，如美国的人均年消费量约为10 L/成人，法国为12～13 L/成人，英国为11～12 L/成人，东欧为11～13 L/成人，而北非、中东仅为0～2 L/成人。

全球ALD真正疾病负担可能高于现有的估算数据。现有的ALD负担数据存在诸多问题，因信息多来源于死亡证明记录，而记录提供者缺乏将肝硬化死亡归因于酒精的意识。ALD的风险是否取决于饮酒的类型、饮酒习惯、饮酒量和常伴用食物的关系尚不清楚；同时，酒精滥用与ALD的遗传风险因素亦尚不清楚。

一、过度饮酒、ALD诊断和疾病进展因素

(一)过度饮酒 在西方国家，每10个人就有1人有过度饮酒行为，导致慢性复发性肝病。治疗重点是长期戒酒和预防复发。对个体而言，减少酒精摄入量、促进戒酒和防止复发的最有效策略是社会心理和药物干预相结合。社会心理治疗模式的随机对照试验目前开展尚少，一些药物已经被批准用于治疗过度饮酒，包括双硫仑、纳曲酮、纳美芬和阿坎酸，尚在研究中的药物包括托吡酯、昂丹司琼和巴氯芬。上述药物大多数都未在已有基础肝病的过度饮酒者中进行测试。有效性和安全性证据最充分的药物可能是巴氯芬，它是唯一的一种在过度饮酒和肝硬化患者中通过随机对照试验的药物。

当前，对过度饮酒和肝硬化患者的药物干预作用需要进一步验证。此外，尽可能通过可靠的多点远程监测和数字医疗模式来确定酒精消费量。建议在初级医疗卫生机构对过度饮酒的高危人群进行ALD筛查，对确诊者行进一步检查。

(二)ALD协同因素及遗传学背景 ALD的进展和预后受诸多因素影响，其中，以代谢综合征引起的脂肪肝和病毒性肝炎最为主要。肥胖症和2型糖尿病患病率在普通人群中呈逐渐上升趋势，ALD常与肥胖症共同存在。近期研究发现，饮酒的肥胖者更有可能发生肝脂肪变性。此外，肥胖可能会对ALD的进展和预后产生负面影响。非酒精性脂肪肝(NAFLD)相关的变量和与ALD相关的变量(最显著的是饮酒量)存在相加或协同作用。因此，建议减少非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的酒精使用；同时，也应管理ALD患者的体质量和NASH的风险因素。小规模的研究表明，少量饮酒对NASH患者有潜在的有益影响；大多数研究表明，少量饮酒可使健康人群获益。但男性饮酒≥210 g/周,女性饮酒≥140 g/周则与肝病严重并发症的高风险相关[1]。在美国，酒精性肝炎(AH)患者年龄较大，更有可能出现多种全身性共病，如慢性阻塞性肺病,这也对ALD的预后产生不利影响[2]。不过，有报道称喝咖啡对ALD具有保护作用，但需要进一步研究证实。其他对不良预后能起保护作用的因素也需深入研究。

并非所有过度饮酒的人都会发展为ALD，因此，ALD发生、发展的遗传学背景值得关注。与酒精滥用以及酒精所致肝损伤关联较为密切的基因包括PNPLA3、TM6SF2和MBOAT7[3-4]。这些基因位点突变所带来的风险约是正常等位基因的2.5倍。这3个基因突变亦是NAFLD及NASH的危险因素，都是“脂质基因”[5]。PNPLA3是一种甘油三酯脂肪酶，在ALD中与脂肪变性和肝细胞癌关系最为密切；TM6SF2在极低密度脂蛋白脂化中发挥作用，在肝细胞癌中与炎症和纤维化进展相关；而MBOAT7是溶血磷脂酰肌醇酰基转移酶，在纤维化进展中影响最为显著。最近发现，编码脂滴蛋白接合处变异基因可降低从脂肪变性到NASH的进展风险[6]。未来，我们或许可依据基因易感性对ALD患者进行“个性化”管理，开发与遗传因子相关的靶向药物。

(三)ALD诊断及分期 ALD包括脂肪肝、AH、肝硬化及其并发症。脂肪变性的类型、严重程度是肝纤维化进展的独立预测因素。在AH中，重度饮酒者的疾病进展风险较高，每年大约有3%的AH患者进展为肝硬化。流行病学数据显示，酒精滥用的严重程度和持续时间与肝硬化的发生显著相关。

ALD临床最显著特征是AH，表现为黄疸的急性发作，严重时可导致慢加急性肝衰竭和肝外器官衰竭，一个月内死亡率可达30%。有症状的AH较易被确诊，患者也可完全没有症状，但实验室检查和肝活检显示脂肪性肝炎。AH目前公认的定义是迅速出现的黄疸(胆红素>3 mg/dL)和天冬氨酸转氨酶升高(>50 IU/mL)，天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶>1.5的酗酒患者[3]。酗酒通常被定义为女性超过40 g/d和男性超过50～60 g/d，但不同国家标准饮酒量存在差异。

AH临床诊断的定义是大量饮酒，具有典型的肝脏生化改变，排除其他原因的肝病。肝活检仍然是诊断AH的金标准，但在评估AH严重程度时，也会存在观察者之间的差异。

为了减少错误分类的风险，美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所(NIAAA)对有过度饮酒史者提出以下划分方法：(1)具有明确临床和组织学证据，诊断为AH；(2)缺乏组织学证据，但具有典型的肝脏生化表现并能排除其他病因，为AH可能性大；(3)缺乏组织学证据且存在潜在其他病因，为AH可能[7]。

AH可分为轻、中和重度。重症AHMDF≥32分,30 d死亡率可高达30%。其他评分如MELD评分、ABIC(年龄、血清胆红素、国际标准化比值、血清肌酐)评分和格拉斯哥AH评分也被使用。目前还不清楚这些评分分值的变化能否作为生存期的替代终点。由于MDF≤32分仍有死亡风险,目前提出应用MELD评分对AH的严重性进行分层，MELD评分≥20分定义为重症AH；MELD评分为11～20分为中度AH；MELD评分≤10分为轻度AH。轻度及中度AH自然史目前尚不明确。有死亡风险的中度AH患者能否通过单纯戒酒亦或戒酒联合药物治疗来提高生存率也尚不明确。

(四)ALD有创和无创诊断 AH的确诊需要肝组织活检，组织学诊断对判断AH和酒精相关慢加急性肝衰竭的短期预后也有帮助，但各国诊断和评估标准不尽相同。纤维化程度是代偿期ALD患者预后的主要预测因素[8]。大多数有症状的AH患者都存在潜在的肝硬化。与NASH相比，AH患者通常有更严重的病变，包括严重的气球样变、坏死性炎症以及肝细胞周围的中性粒细胞浸润以及胆汁淤积[9]。此外，在NAFLD及NASH中尚未见报道如纤维闭塞性静脉病变和硬化性玻璃样坏死是酒精性肝损伤的典型表现[10]。

基于肝活检有创、成本高，无创性血清生物学标志物和肝脏硬度测量在ALD患者诊断和预后中的评估受到了广泛关注[11]。瞬时弹性成像是一种相对便宜且广泛应用的检查，是检测进展期纤维化效率最高的方法，在诊断肝硬化时具有鉴别意义[12]。但目前关于肝硬化界值尚无共识，在未戒酒的患者中也存在假阳性结果。血清生物标志物有其意义，但与瞬时弹性成像相结合未能提高诊断准确性[13-14]。磁共振弹性成像价格昂贵，使用较少且消耗时间，但能更准确地评估脂肪变性和纤维化程度[15]。总体来说，无创性检查方法在ALD患者，尤其是高危人群中的有效性欠佳[16]。

二、目前AH的管理与治疗

在临床试验中，对患者的管理应标准化，以便对新型药物进行最佳评估。管理重症AH需要着重于过度饮酒、潜在的酒精戒断和肝病本身三个方面来实施。肝脏疾病的治疗需要治疗AH，以及酒精性肝硬化的并发症，包括腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病和食管胃底静脉曲张出血。

AH的治疗包括营养支持，提供足够的蛋白质和热量。肠内营养具有较高的安全性和较低的感染风险，是首选途径。需要器官支持时，患者才需要转到重症监护室。由于AH患者脓毒血症很难诊断，抗生素是否常规使用尚不明确，如果怀疑脓毒血症且确诊感染时，应在1 h内应用广谱抗生素。糖皮质激素是重症AH唯一推荐药物,在没有禁忌症情况下，最常应用泼尼松龙40 mg/d或甲基泼尼松龙32 mg/d，口服或静脉应用均可，其疗效优于泼尼松。疗程可根据Lille评分(www.lillemodel.com.)进行调节。Lille评分考虑到治疗前的状况及糖皮质激素治疗7 d的血清胆红素水平反应，有助于确定是否因缺乏疗效而停用糖皮质激素。Lille评分≤0.45提示泼尼松龙治疗有效，可连续应用至多28 d；在疗程结束时，可一次全部停用泼尼松龙，或在2～4周(一般3 周)内逐渐减量至停药。Lille评分>0.45表明患者对糖皮质激素治疗缺乏反应，并预示6个月生存率<25%，可考虑提前结束糖皮质激素治疗。目前不推荐将己酮可可碱用于重症AH的治疗。

在接受治疗的60%重症AH患者中，糖皮质激素仅与1个月的生存获益有关，而这种获益不会持续到中期或更长远。因此，对于重症AH患者，可以考虑早期肝移植。器官共享网(UNOS)、美国胃肠病学会(ACG)临床指南和EASL酒精性肝病临床实践指南的建议，不应仅基于6个月是否戒酒作为条件来选择患者进行移植，提高移植生存率。但由于器官短缺和选择过程的严格，限制了移植可及性，需要为对药物治疗无反应的患者开发新的降低病死率和疾病进展的药物。活体肝移植面临伦理问题，目前仍在进一步讨论。

三、未来临床试验应关注问题

ALD临床试验缺乏的原因很多，受试招募困难，如病死率等终点要求大量参与者达到有统计学意义的水平；戒酒或再饮酒不可避免地影响患者的结果，但无法预测。尽管如此，可在酒精康复诊所选择患者，也有证据表明，在急性入院治疗患者中对酒精滥用进行全面筛查可行，能识别出高风险肝病患者[5]。

AH患者易受感染和全身炎性反应综合征的影响，而控制肝脏炎症的免疫调节剂可加重全身炎性反应综合征。在临床试验的设计上，特别是在治疗早期阶段尚缺乏共识。未来应确定纳入标准，随访终点包括肝脏相关疾病的病死率和并发症。

在AH中，对确定的受试者类型的纳入和排除标准有较高共识 ,重症AH定义为MDF≥32,MELD≥20或格拉斯哥AH评分≥9，被认为是优先考虑进行药物试验治疗的对象。但目前认为，中度AH 90 d病死率可能高达15%～20%，也可能从治疗中获益，是未来药物临床试验潜在的候选对象。排除标准包括：(1)近期有严重消化道出血，血流动力学不稳定导致肝缺血者；(2)明显肾功能损害者(血清肌酐>3mg/dL)；(3)需要呼吸机或加压器支持者；(4)肝炎病毒感染者等。如感染在随机化之前已得到控制，不会对病死率产生不利影响，故不应列入排除标准。

AH短期治疗结果主要受基线肝损伤严重程度和早期肝功能改善情况的影响，远期效果最重要决定因素为是否戒酒[18]。因此，如临床试验针对急性损伤的治疗策略，应关注短期终点，3个月最佳，80%的短期死亡在3个月内。此外,如在2～3个月时再次酗酒对3个月内病死率无影响，但影响远期病死率。因此,重症AH患者Ⅲ期临床试验的主要终点应为90 d内病死率。未来的研究设计为在90 d内明确有无肝损伤改善,避免潜在偏倚,在3个月药物暴露时间内完成治疗。Ⅱ期临床试验的理想终点尚未达成共识。治疗第7天的胆红素水平或Lillie评分的变化是某些药物研究的良好指标，但不适用于发挥作用较慢或不良反应发生较晚的药物。

只有针对肝损伤的关键路径或在临床研究、转化研究和动物模型中证实早期死亡主要机制的药物才应该进行试验。Ⅰ期和Ⅱ期研究的终点与Ⅲ期研究不同。Ⅰ～Ⅱ期试验患者的特征也不同于Ⅲ期试验。Ⅰ～Ⅱ期研究的最佳候选对象应是病死率低的患者，以确保充分接触研究药物。到目前为止，短期病死率一直是在Ⅱ期研究中检验药物疗效的唯一有效的主要终点。目前需要验证与短期病死率密切相关的替代标记物，这些标记物将来可作为Ⅲ期研究的主要终点。

对照组治疗选择尚未达成共识。泼尼松龙提高了28 d的生存率，但无其他有益作用。因此，在终点为28 d生存率的研究中，对照组中使用泼尼松龙有意义，而在考虑较长时间的终点时使用安慰剂也有意义。在AH患者中，不良结果风险的异质性得到广泛承认，最大限度地缩小试验组和对照组基线差异，在试验中应有效应用随机化分层。目前对于使用MELD评分进行病死率分层已达成共识。其他潜在的分层因素包括治疗中心和感染风险(可根据全血样本中细菌16S核糖体DNA水平进行评估)。电子病历报告系统中应包括医生启动抗菌药物治疗的比例，全身炎症反应综合征(SIRS)的发生率以及感染发生率。

四、ALD的转化科学和生物标志物的演变

转化科学可以通过识别生物标志物或开发预测模式来帮助AH的诊断和管理。生物标志物可以预测疾病的结果以及对治疗的反应，早期发现感染，识别药物(类固醇)耐药性，或检测重新饮酒。

目前使用动物模型存在局限性，如都没有人类急性AH的完整临床表现。动物模型可用于建立概念验证，不同动物模型可能需要用在ALD不同阶段。例如，Lieber DeCarli慢性酒精饮食模型导致脂肪肝和非常轻微的酒精性肝损伤[19]。NIAAA模型的急-慢性酒精管理显示出早期AH的一些特征，包括中性粒细胞浸润和轻度肝纤维化。慢性酒精喂养动物的暴饮暴食会增加肝脏损伤和中性粒细胞浸润[20]。连续灌胃、每周灌胃的模式可模拟AH的大部分特点，包括独特的炎症坏死,caspase 4/11-gasdermin-D通路活化及其与肝脏细菌负荷的关系，这已在重度AH患者中得到证实，但缺点是成本昂贵。人类急性AH的显著特征，如高胆红素血症和纤维化在目前的小鼠ALD模型中没有被明显诱导。ALD发展为肝硬化并不总是伴有明显的AH,对于早期AH，即使肝脏炎症在发生和发展，患者也可无明显症状，因此不易察觉。由于这些患者最终也有发展为严重肝病的可能，临床和转化研究也应关注这一群体。

由于缺乏明确的ALD分期，生物标志物的研究越显重要。有学者认为，临床参数或MELD评分足以代表识别疾病进展和治疗效果的生物标志物，但也有不同意见。在研究中需要考虑生物标志物研究中对照物的选择。生物标志物研究的对照组，包括没有肝病的过度饮酒患者，因酒精以外的因素而患有肝病或肝硬化的患者，以及正常的健康对照组。生物标志物的发现和转化研究不仅有助于理解疾病的发病机制，而且可能被纳入临床预测模式。

目前已有一些候选生物标志物，需要在大量明确诊断的患者中进行验证。这些标志物包括肠道微生物易位的循环标志物(内毒素、细菌DNA)，全身炎症标志物(细胞因子、趋化因子)，无菌危险分子(ST2、HMGB1)，凋亡和细胞死亡标志物(角蛋白18片段)和纤维化标志物细胞色素P4502E1等。除了血液中的生物标志物外，呼气和尿液中也有新型潜在的生物标志物。肠道和口腔中微生物群的构成可能是ALD患者生物标志物的潜在研究方向。

随着基础与临床研究的不断进展，ALD研究领域的诸多重要问题逐步形成共识，同时，尚有很多未知困惑亟待解决。