Cajal间质细胞与炎症性肠病关系的研究进展

Cajal间质细胞(ICC)是由Cajal于1893年首次在胃肠道中发现的一种具有独立功能的间质细胞[1]。研究发现，ICC是胃肠道慢波的起搏细胞，在调节胃肠道的电生理活动中起着重要作用，其数量变化、形态结构改变及分布异常均可引起胃肠道动力障碍，在肠道炎性反应的发生、发展中起着重要作用[1-2]。炎症性肠病(IBD)是一种慢性非特异性肠道炎性疾病，主要包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。近年来中国IBD的发病率逐年上升，且难治愈，易复发，严重影响了患者的心理健康及生活质量。有研究显示ICC的数量、形态、功能改变与IBD的发生、发展密切相关。本文就ICC与IBD的关系作一综述。

1 ICC概述

1.1 ICC的形态、分类与分布

光镜下ICC呈梭形或星形，细胞核呈圆形或椭圆形，细胞质较少，有2～5个细长的突起。ICC的超微结构特征包括：大量的线粒体和腔洞；基板多不连续；丰富的中间丝；中度发育的高尔基体，少量核糖体，发达的滑面内质网，而粗面内质网较少；与神经纤维及平滑肌紧密相连，三者形成一个网络互相作用[3]。ICC广泛分布于消化道，可分为4类[4-5]：(1)肌间ICC 位于除食管及胃底以外的消化道纵行肌与环形肌之间；(2)肌内ICC 广泛分布于消化道环形肌与纵形肌，多与神经纤维密切联系，参与神经信号的传递；(3)深肌丛ICC 分布于小肠深肌丛，与深肌丛的神经束密切相关，介导神经信号的传递；(4)黏膜下ICC 位于结肠的黏膜下层与最内层的环形肌之间。

1.2 ICC的功能

研究发现ICC参与胃肠道平滑肌电生理活动的调节，主要包括以下3个方面[5-7]：(1)消化道慢波的起搏细胞 慢波是消化道的基本电节律，是在消化道平滑肌的膜电位自发、缓慢的节律性去极化波，类似于心脏的窦房结区起搏细胞，ICC可作为起搏细胞来控制消化道的运动；(2)参与产生和传播慢波 在ICC产生慢波后，通过缝隙连接与消化道平滑肌紧密联系并传导慢波信号；(3)参与介导神经信号传导 研究表明ICC与平滑肌细胞(SMC)之间存在缝隙连接，并存在与神经末梢联系的突触连接，三者形成一个网络，具有传递和调节神经递质的功能，参与神经信号的传导。

2 ICC与IBD

IBD是一种慢性、反复发作的肠道炎性疾病，流行病学研究显示，IBD的发病率持续上升，并演变为全球性疾病[8]。IBD的病因和发病机制尚未完全明确，目前认为环境、遗传、感染和免疫等多种因素共同参与了IBD的发生。近年来有关IBD患者肠道动力学的研究发现，肠道神经调节异常在IBD的发病中起着重要作用，且与神经调节相关的治疗方法在IBD的治疗中具有重要意义[9]。有研究证实，心理-神经-内分泌-免疫调节可能在IBD发病机制中起着关键作用，中枢神经系统、自主神经系统、肠神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴及交感-肾上腺髓质轴共同构成脑-肠轴[10]。胃肠道活动是通过整合来自中枢神经系统和肠神经系统的多个信号，通过不同的肠道区域来调节。此外，神经和内分泌调节是密切协调的，神经元肠反射通路通过释放广泛的化学信使结合受体发出信号来调节消化道功能[11]。

近年来研究显示，在IBD患者以及胃肠道感染患者中，胃肠道炎性反应区域中的ICC发生数量、形态及功能等变化，以致胃肠道慢波的产生及传导障碍，神经信号传递受阻。Bernardini等[12]将UC患者与对照组的左半结肠标本的病理进行对比，在与UC有关的黏膜炎性反应中，整个神经肌肉区域中的神经胶质细胞和ICC数量显著减少。Rumessen等[13]发现CD患者的黏膜下ICC与对照组相比有明显的细胞学改变，包括与脂滴和细胞质空泡有关的次级溶酶体的变化，以及出现颗粒内质网池和糖原颗粒簇合并的多个液泡，这些细胞学变化类似于UC中ICC的变化。Kiriukhin等[14]制备小鼠急性UC模型以观察ICC标志物c-kit阳性细胞数量和密度，发现在急性UC小鼠中ICC数量减少且网络密度降低。另一项研究发现先天性巨结肠患者的功能ICC标志物c-kit水平明显降低，在小鼠腹腔注射脂多糖致肠道c-kit水平显著降低，停药7 d后恢复，说明在肠道炎性反应中ICC的表型发生了变化[15]。上述研究表明IBD中ICC有数量、形态、功能的改变，说明ICC可能会对IBD的发生、发展起调控作用。

2.1 ICC在IBD发生发展中的作用机制

2.1.1 影响消化道电活动的产生和传导 ICC充当消化道慢波的起搏细胞，并参与产生和传导消化道慢波的过程。研究证实，ICC产生起搏活动和慢波的主动传导，这是通过T型Ca2+电流通道介导的。慢波通过缝隙连接传导到SMC，SMC缺乏主动传导慢波所需的离子机制，慢波导致二氢吡啶敏感的电压依赖性Ca2+通道的开放率升高，Ca2+内流激发兴奋-收缩耦合，引起SMC去极化从而传导慢波[16]。陆宗海等[17]的研究显示ICC损伤可明显破坏平滑肌膜电位的节律性变化，引起肠道运动功能的改变。在旋毛虫感染的肠炎模型中，慢波消失或出现异常慢波与ICC数量和形态的变化相关，引起肠道运动模式由蠕动性收缩转变为持续性收缩等改变。CD患者出现肠道持续性收缩的次数明显增多，UC患者也出现易导致腹泻的低振幅持续收缩，引起结肠运动紊乱。

2.1.2 影响消化道神经递质的信号转导 ICC与神经末梢通过突触样结构相互连接，并与平滑肌之间存在缝隙连接，形成胃肠神经-ICC-平滑肌网络，神经递质从神经末梢释放并通过ICC传递到平滑肌，完成信号转导引起肌肉活动[16]。当ICC结构功能发生改变时，神经传递功能也会受到影响。胃肠道的神经细胞释放多种兴奋性或抑制性神经递质，作用于ICC-平滑肌网络，影响慢波电位的去极化或超极化过程，产生影响平滑肌活动的兴奋性或抑制性反应，影响胃肠道平滑肌的活动。研究发现嘌呤能和硝酸能信号是胃肠抑制性神经传递的主要途径[18]。其中硝酸能超极化是双相的，包括一个快速的ICC介导的和一个缓慢的SMC介导的阶段。ICC中的鸟苷酰环化酶对硝酸能抑制性连接电位的启动起着重要的作用，而SMC中的鸟苷酰环化酶则对其维持起着重要的作用。刘建生等[19]的临床研究表明UC患者结肠黏膜中的ICC明显减少，可能通过放大抑制性神经信号的作用，控制神经信号传导导致结肠运动异常，这可能是UC发生、发展的重要因素之一。

2.1.3 影响神经-内分泌-免疫网络 研究证实免疫因素在IBD的发病机制中起着重要作用[20]。ICC表达多种受体，包括胆碱能受体(M2、M3)、速激肽(NK1、NK3)受体和肠血管活性肽受体等。胃肠道抑制性神经递质一氧化氮(NO)、血管活性肠肽以及兴奋性神经递质乙酰胆碱和速激肽均可作用于ICC，发挥相应的生理作用。血管活性肠肽是一种免疫调节肽，其能抑制淋巴细胞，特别是T淋巴细胞的活动[21]。ICC可通过控制影响免疫系统的神经递质释放来参与IBD的发病过程。Kaji等[22]用干扰素-γ-脂多糖诱导小鼠空肠SMC发生炎性反应，发现ICC在肠道炎性反应中是由NO诱导的氧化应激，而不是NO/cGMP信号诱导的，说明NO诱导的氧化应激可能是肠道炎性反应中引起ICC表型改变的主要因素。另有研究表明在CD患者中，ICC超微结构损伤明显，ICC-AP的c-kit免疫反应明显减弱，肌层肥大细胞增多，电镜显示肥大细胞呈片状脱颗粒，并与各种ICC发生频繁、选择性的膜对膜接触，提示肥大细胞慢性的脱颗粒行为可影响ICC，这可能与CD相关的肠运动障碍有关[23]。

2.1.4 ICC自噬与IBD的发生 细胞自噬是溶酶体参与细胞内物质周转，促进细胞自我更新，并在维持细胞功能中发挥重要作用的过程。ICC自噬由细胞内Ca2+超载引起，升高Ca2+水平可激活一些蛋白水解酶，或作为第三信使影响细胞基因表达并诱导细胞自噬的发生[24]。研究发现ICC的过度自噬可能是导致UC患者肠动力紊乱的因素之一[2,25]。一项小鼠实验显示，对于葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎小鼠的肠道动力异常,健脾清肠汤是通过减少ICC的自噬，调节ICC/平滑肌的慢波信号通路来调节的[26]。这表明ICC的自噬对IBD的发展有影响，减少其自噬可能为IBD的治疗提供新的思路。

2.2 ICC的修复、再生与IBD的缓解

Dave等[27]通过对DSS和T细胞转导的急性和慢性结肠炎小鼠腹腔注射ICC干细胞，发现小鼠ICC-SC属于与骨髓间充质干细胞不同的类别，通过前列腺素E2介导的免疫抑制能有效地减轻结肠炎。郑宏群等[28]通过往BALB/c裸鼠腹腔注射肿瘤坏死因子-α，观察到ICC内线粒体损伤明显, 且出现ICC突触内的病理改变，说明肠道炎性反应时炎性因子可能导致ICC发生数量减少、形态改变等变化。在肠道炎性反应恢复期，在c-kit/干细胞因子通路及其他调节因子的作用下，ICC可修复和再生，CD的修复机制可能完全或部分地修复ICC网络[23]。在IBD缓解期，ICC数量增加，形态和分布逐渐恢复正常，促进肠道炎性反应恢复。可见，ICC损伤与IBD之间可能存在互相促进、互为因果的关系，ICC的修复与IBD的恢复息息相关。

3 结语与展望

以往关于IBD的发病机制研究侧重于免疫机制方面，对IBD肠道动力紊乱与ICC关系的研究发现，ICC的数量、形态、功能改变与IBD的发生、发展密切相关。大量动物及临床研究均观察到ICC直接参与的神经调控，以及基于神经-内分泌-免疫网络对IBD的作用与影响。目前ICC对于胃肠动力障碍性疾病的作用已得到证实，今后需深入探究其病理生理改变及在IBD肠道炎性反应修复期的影响因素。ICC将有可能作为新的治疗靶点，与ICC相关的胃肠道神经调节临床治疗研究开辟了治疗IBD的新方向。未来也许可通过促进ICC的修复与再生，为IBD患者提供一种治疗的新方法。