炎症因子与子宫腺肌病发病机制研究进展

孙瑶琦，蒋惠慈，刘洁

子宫腺肌病（adenomyosis）是指子宫内膜腺体和基质侵入子宫肌层形成局灶性或弥漫性的异位病灶，并伴有周围子宫肌层细胞的代偿性肥大和增生[1]。流行病学研究显示，子宫腺肌病的发病高峰年龄为40～50岁，其中约有40%～60%的患者曾有月经过多的表现，15%～30%有进行性加剧的痛经经历。而随着女性初次生育年龄的推迟，与子宫腺肌病相关的女性不孕症及产科不良结局的发生越来越多见[2]，因此子宫腺肌病对女性的身心健康都存在着极大的影响。国内外文献报道，子宫腺肌病的发病可能与雌激素、子宫内膜损伤与修复机制、遗传及免疫等多方面有关。近年研究发现子宫腺肌病中各种免疫细胞，如巨噬细胞、T细胞、B细胞及免疫因子，如白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等的表达存在异常，因此子宫腺肌病逐渐被认为是一种慢性炎性疾病[1，3]。现综述近年炎症因子在子宫腺肌病发病机制中作用的研究进展。

1 IL-1β与子宫腺肌病

IL-1β是由激活的巨噬细胞产生的一种具有多种功能的细胞因子。在子宫内膜异位症小鼠模型中，IL-1β能够通过髓样分化因子 88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）信号诱导异位内膜细胞的增殖，使用IL-1R1中和抗体后，IL-1β诱导的这种增殖效应明显减弱[4]。而在子宫内膜异位症患者的血清和腹水中，IL-1β的表达也存在异常升高，进一步研究发现IL-1β能够刺激异位内膜产生IL-6、IL-8、环氧合酶 2（cyclooxygenase-2，COX-2）等多种炎性因子，增强细胞的黏附与增殖能力，增加异位内膜组织的侵袭活性[5-6]。

在因子宫腺肌病而行子宫切除术的患者中，其在位内膜IL-1β的表达明显高于健康女性[7]。IL-1β的异常增高可能意味着子宫内膜炎症反应的启动。作为一种促炎因子，IL-1β能够通过多种途径启动炎症反应，包括诱导产生炎性细胞因子、活性氧簇和氮、前列腺素E2（prostagkandin E2，PGE2）和蛋白水解酶等；上调IL-2R的表达以促进T细胞的增殖；激活多种信号通路[如核因子κB（NF-κB）和磷酸肌醇-3激酶通路]等[8]。在动物实验中，经过IL-1β处理的内膜基质细胞，其中Ras相关的C3肉毒素底物1（rasrelated C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）的活性及磷酸化 p65（phospho-p65，p-p65）、磷酸化蛋白激酶B（phospho-Akt，p-Akt）的水平明显增高，β-连环蛋白（β-catenin） 的核易位增加，NF-κB 及 Wnt/βcatenin信号通路异常激活，而口服大黄素能够以剂量依赖性的方式有效地抑制由IL-1β刺激所引起的NF-κB的表达和Wnt/β-catenin信号通路的激活[9]。NF-κB作为一种具有抗细胞凋亡作用的信号通路，其激活能够抑制细胞凋亡、诱导炎症反应、促使血管生成和细胞增殖，而β-catenin则被认为是上皮-间质转化的一种调节因子，这两条信号通路的异常激活可能与子宫腺肌病发生过程中的上皮-间质转化、侵入子宫肌层的内膜上皮和腺体细胞的持续存活有关[10]。因此大黄素或许能够成为子宫腺肌病的治疗药物之一。

此外，陈莉等[11]发现子宫腺肌病在位内膜IL-1的表达及其对IL-1作用的敏感性增高，在IL-1的作用下，其下游因子IL-8、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 的表达均增强，而内皮抑素（Endostain，ENS）却无明显改变。IL-8及VEGF都是血管生成的刺激因子，ENS则具有抑制新生血管形成的作用，子宫腺肌病在位内膜此种异常使得血管生成的平衡被破坏，最终导致内膜血管增生活跃，这可能也是子宫腺肌病发病机制之一。

2 IL-6与子宫腺肌病

IL-6的生物学效应由两种不同的受体介导。IL-6R复合物与辅助受体gp130结合，激活经典的gp130-JAK-STAT信号转导途径，发挥其抗炎及防御作用，但IL-6R仅表达于肝细胞、白细胞和巨核细胞，故血清中还存在着另一种可以与IL-6结合以活化gp130的受体——可溶性IL-6R（sIL-6R），其存在显著增加了IL-6的效应细胞种类。sIL-6R复合物与gp130结合后能够通过活化“反式信号转导”途径来发挥其促炎作用，包括募集巨噬细胞、激活内皮细胞和平滑肌细胞、抑制T细胞的凋亡和Treg细胞的分化以及诱导基质组织的炎症反应等[12]。Jiang等[13]通过比较患有及未患有子宫内膜异位症女性的血清和腹腔液发现，患有子宫内膜异位症的女性，血清中IL-6、IL-37的水平明显高于未患有该疾病的女性，且IL-6、IL-37的水平随着病情的进展而升高，因此IL-6和IL-37或许可作为子宫内膜异位症的生物标志物之一。而在许多炎症性及代谢性疾病如类风湿性关节炎、2型糖尿病等中也发现了IL-6的异常表达，且IL-6R的单克隆抗体——托珠单抗也已被多个国家批准用于类风湿性关节炎的治疗[12]。因此对于IL-6在子宫腺肌病发病机制中所发挥作用的探究可能为该疾病的诊治提供新的思路。

在女性生殖系统中，正常子宫内膜的上皮及基质细胞都能够表达IL-6。Jiang等[1]发现子宫腺肌病患者在位内膜与异位内膜中Toll样受体（Toll-like recptors，TLRs）、IL-6、IL-8 的表达水平较正常子宫内膜明显升高，而经细菌脂多糖（LPS）处理后的内膜基质细胞，其TLR4、IL-6及IL-8水平亦明显升高，同时增殖和侵袭能力得以增强[10]。另有研究发现，子宫腺肌病患者在位内膜及异位内膜中CD68+的巨噬细胞及IL-6的表达明显高于子宫肌瘤组及正常对照组，且病灶组织中CD68的表达水平与IL-6呈正相关[14-15]。而在与巨噬细胞共培养的内膜基质细胞中，也发现了IL-6表达的升高[16]。这说明子宫腺肌病中CD68+巨噬细胞的大量活化，也可能是IL-6表达升高的原因之一。IL-6表达的升高，一方面能够调节T细胞和B细胞的功能，抑制调节性T细胞（regulator T-cells，Tregs）分化，诱导B细胞合成抗体，促使多种活性细胞因子的释放，导致子宫内膜局部炎症反应的紊乱，增强在位内膜的增殖、定位及侵袭能力[14]，另一方面还能够促进血管生成和有丝分裂[15-16]，这可能也与子宫腺肌病的发生发展有关，但其具体机制尚未明确。另有学者在探究黄连素的治疗作用时发现，在给予黄连素后，LPS诱导所致的内膜侵袭效应明显减弱，IL-6、IL-8的表达下降，增殖的内膜基质细胞凋亡增加，该药可能成为子宫腺肌病的治疗药物之一[17]。

此外，子宫腺肌病可能不仅是一个局部的病变，在患者的血清中也发现了IL-6水平的异常升高，且其升高水平还与痛经的严重程度密切相关，这表明患有该疾病的患者可能处于一种全身炎性压力状态，且这种炎性压力还与其临床特征有良好的相关性[18]。因此对子宫腺肌病痛经患者IL-6水平的控制或许能够改善其痛经症状，提高其生活质量。

3 IL-10与子宫腺肌病

IL-10主要来源于巨噬细胞和树突状细胞（DCs），是一种具有免疫抑制及免疫刺激作用的细胞因子。IL-10一方面能够降低抗原提呈细胞（APC）的抗原提呈作用，抑制主要组织相容性复合物Ⅱ（major histocompatibility complexⅡ，MHCⅡ）类抗原的表达，抑制多种炎症相关细胞因子的产生，限制过度的辅助 T 细胞 1（helper T lymphocyte 1，Th1）免疫反应；另一方面其还能发挥免疫刺激作用，如激活肥大细胞、促进CD8+T细胞和NK细胞的增殖等[19]。

IL-10是女性生殖系统中一种非常重要的细胞因子，在整个月经周期中，子宫内膜上皮及基质均有IL-10的表达。在子宫腺肌病患者的在位、异位内膜中已经发现了IL-10水平的异常升高[20]。这种异常亦存在于非小细胞肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多种肿瘤性疾病中，其可以抑制正常的抗肿瘤免疫应答，干扰机体的免疫监视[21]。由此推测，在子宫腺肌病中，在位内膜也可能通过增加IL-10的表达减少促炎细胞因子的产生，抑制获得性免疫反应，逃避正常的免疫监视，使其能顺利地侵入内膜，异位内膜中过量的IL-10也可能帮助其免于免疫清除，从而在子宫肌层中持续存在。

在正常妊娠早期，子宫内膜IL-10和IL-10R1的表达水平即会上升，并在滋养细胞中诱导免疫抑制因子人白细胞抗原G（human leukocyte antigen-G，HLA-G）的表达，下调MHCⅠ类和Ⅱ类抗原的表达，从而诱导免疫耐受，建立并维持正常的妊娠状态。在多种妊娠相关性疾病，如复发性流产、子痫前期等中均已发现子宫内膜或胎盘组织中IL-10水平的异常降低[15-22]。而在子宫腺肌病患者子宫内膜种植窗内，IL-10的表达水平及多种胚胎植入相关因子，如同源盒基因A10（HOXA10）基因，较正常女性明显降低，这可能提示子宫腺肌病患者不孕发生率的异常升高与种植窗内IL-10异常降低有关，这种免疫耐受的缺乏使得子宫腺肌病患者的胚胎植入成功率较正常女性下降，且早期妊娠流产的风险亦大大提高[15，23]。但这一结果可能与上述子宫腺肌病女性内膜IL-10水平升高相反，一方面可能是因为取材及实验处理方法的差异，另一方面也可能是该病IL-10的表达水平确实存在这一异常变化，其具体的原因还有待探究。

4 其他炎症因子与子宫腺肌病

IL-18是一种能够调节Th1及Th2免疫应答的细胞因子，其可溶性受体蛋白IL-18BP能够与其结合使其“失活”，故常作为IL-18的抑制剂而存在。正常情况下，循环中IL-18BP的浓度是IL-18的20倍，能够有效地调节IL-18的活动，但Huang等[24]发现，子宫腺肌病患者在位内膜IL-18BP/IL-18的比值较正常女性升高，这可能是由于某种机制，使得原本与IL-18BP结合处于失活状态的IL-18被大量“释放”，从而影响正常的Th1及Th2细胞免疫应答，引起异常的炎症反应，促使子宫腺肌病的发生或发展。

中性粒细胞的趋化因子IL-8在女性生殖系统中的表达存在周期性，分泌晚期IL-8表达明显增加，与月经开始前中性粒细胞的积聚现象相一致，而增殖早中期内膜高水平的IL-8表达，可能与内膜重塑、细胞增殖及血管生成有关[25]。在子宫内膜异位症中已经发现了TLR4可以通过激活p38/ERK信号通路，促进趋化因子受体1[chemokine(C-X-C motif)receptor 1，CXCR1]和IL-8的表达，可能促使在位内膜增殖、黏附、定植，增强异位内膜的迁移与侵袭，诱导新生血管的形成[26]。与正常子宫内膜相比，子宫腺肌病患者在位及异位内膜IL-8表达水平均有升高，其异位内膜CXCR1受体亦有异常表达[1]，但其是否与p38/ERK通路的异常激活有关还未明确，IL-8及其受体的异常表达对子宫腺肌病发生发展的影响还有待进一步研究。此外，子宫腺肌病患者在位及异位内膜的IL-8表达失去了周期性变化[25]，这可能使得内膜正常修复机制发生紊乱，造成在位内膜的异常增殖及新生血管的形成。

TNF-α是一种能够调节细胞存活、凋亡及坏死的炎症因子。用TNF-α诱导的子宫腺肌病病灶组织基质细胞，其中NF-κB与DNA结合的活性及其下游 COX-2、VEGF 和组织因子（tissure factor，TF）等蛋白的表达升高，说明子宫腺肌病中TNF-α可能通过激活 NF-κB 途径来诱导 COX-2、VEGF、TF 等的产生，导致子宫腺肌病中促炎细胞因子IL-1、趋化因子IL-8的产生、凋亡的抑制、新生血管的生成及细胞侵袭性的提高，而TNF-α诱导的COX-2的升高也可能是子宫腺肌病患者痛经的原因之一[27]。

此外，各个免疫因子及免疫细胞之间并不是完全独立的，它们相互影响，构建起复杂的免疫炎症网络，如活化的巨噬细胞能够分泌TNF-α，TNF-α表达的增加又反过来促使巨噬细胞分泌IL-1，这两者共同发挥促炎作用，诱导IL-6及趋化因子IL-8的表达[6，11，26]，而 IL-6 及 IL-8 之间存在相互协同、相互促进的作用[1]，它们能够共同活化免疫细胞，促使炎症反应的发生。同时体内还存在着一些抗炎细胞因子，如IL-10及IL-1家族的IL-37，都能够有效地抑制上述促炎细胞因子IL-1、TNF-α、IL-6及IL-8的表达，从而防止机体过度的炎症反应[8，19]，在疾病状态下，这些促炎及抗炎细胞因子往往都存在表达的异常，且其之间可能存在一定的因果关系，这些因子表达的紊乱可能使得机体免疫失调，免疫微环境改变，从而促使疾病的发生与发展。若能明确众多炎症因子之间相互作用的各个环节，或许能为进一步探索子宫腺肌病的发病机制提供方向。

5 结语

综上所述，炎症因子在子宫腺肌病的发生及发展中起着举足轻重的作用。但各个炎症因子之间的相互作用方式及其在子宫腺肌病发生发展过程中的具体机制还有待进一步探究。此外，由于大量的疾病都存在炎症因子表达的紊乱，越来越多的学者将这些炎症因子作为治疗疾病的靶点之一。如IL-1β的拮抗剂阿那白滞素（Anakinra）能够减缓多发性骨髓瘤的进展，降低类风湿性关节炎机会性感染的概率，缓解痛风性关节炎的红肿热痛[28]。IL-6R抑制剂托珠单抗能够增加类风湿性关节炎患者中功能抑制性Treg细胞的数量，JAK抑制剂能够阻断IL-6介导的gp130-JAK-STAT信号转导通路，减少类风湿性关节炎患者中由于破骨细胞的异常活化所导致的致病性骨损伤[29]。如前所述，大黄素对子宫腺肌病组织中IL-1β刺激所导致的多种信号通路的异常激活具有抑制作用，黄连素能够有效地降低腺肌病内膜IL-6、IL-8的表达水平。但在对于子宫腺肌病治疗药物的探究过程中，尚未有研究着眼于某种炎症因子的特异性拮抗剂或激动剂，而根据现有研究，炎症因子在子宫腺肌病的发生发展中起着重要作用，故着眼于炎症因子可能会为子宫腺肌病的药物治疗带来新的突破。