围绝经期女性代谢综合征的相关研究进展

黄志英，丁岩

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）以往被称为胰岛素抵抗综合征（简称X综合征），于1983年由Reaven首次提出[1]，是心血管疾病（cardiovasular disease，CVD）和糖尿病相关危险因素的复合体。这些因素包括胰岛素抵抗、血压升高、三酰甘油（triglyceride，TG）水平升高、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-c） 水平降低以及肥胖（尤其是腹型肥胖），它们会增加CVD和2型糖尿病的患病风险。

围绝经期是指妇女从出现明显月经失调到绝经后1年的时期，其开始的平均年龄为47.5岁[2]。围绝经期是每个女性必经的生理阶段，此阶段女性体内性激素水平发生改变，影响MS的发生率和严重程度。现就围绝经期女性性激素与MS的关系及MS的流行概况、治疗和管理等进行综述，加深临床医师对该疾病的认识和重视。

1 女性性激素与MS的关系

1.1 雌激素与MS的关系 雌激素是女性体内一种重要的激素，卵巢的颗粒细胞是生成雌激素的主要功能细胞。雌激素可以与血管内皮细胞的雌激素受体结合，增加血管内皮一氧化氮和前列腺素的合成[3]。其还可以调节脂蛋白α（LP-α）的合成，人体肝脏合成的LP-α主要功能是阻断纤溶酶原的激活和纤维蛋白的降解，防止血管内血液凝块的溶解，促进动脉粥样硬化的形成；而雌激素可以降低LP-α水平，从而延缓动脉粥样硬化的早期形成[4]。雌激素还能促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并增强葡萄糖促进胰岛素释放的反应，从而调节血糖变化。围绝经期女性体内性激素水平发生改变，雌激素水平开始下降，由于雌激素的保护作用减弱，容易导致血糖和血脂代谢紊乱，增加了其患CVD和糖尿病的风险。Stubbins等[5]和Litwak等[6]的动物实验显示，雌二醇在一定程度上可以阻止高脂肪喂养小鼠的脂肪堆积。Zhao等[7]进行了一项前瞻性队列研究，该研究纳入了美国2 834名参与动脉粥样硬化的多种族研究（MESA）的绝经后妇女，分析其性激素水平与CVD的关系，发现绝经后雌二醇水平与冠心病发病风险呈负相关。朱旖等[8]的病例-对照研究显示低雌激素水平增加了绝经后妇女患CVD和MS的风险。

1.2 雌激素受体（ER）与MS的关系 雌激素的作用机制是通过游离型的甾体与靶细胞内特异性受体结合，使后者在空间结构上发生构象变化，成为有活性的分子，再与其特定基因上的应答元件结合，从而发挥激活或抑制基因表达的调控作用。人类激活蛋白1（AP-1）位点上存在与 ERα（又称 ESR1）和 ERβ（又称ESR2）结合的不同受体配基，ESR1与雌二醇结合后可促进基因转录活性，而ESR2与雌二醇结合则抑制基因转录。2种ER亚型对基因转录呈现不同的作用，因此其在体内各器官的分布和功能也不尽相同。ESR1和ESR2由2个不同的基因编码，ESR1位于7号染色体，ESR2位于14号染色体。Ku′zbicka等[9]对波兰136名47～80岁绝经后妇女ER基因多态性分析，ESR1有rs2234693、rs6902771和rs7774230 3种多态性，在rs2234693多态性位点存在T等位基因以及在rs6902771和rs7774230多态性位点存在C等位基因与绝经后妇女发生MS相关；ESR2 rs3020449多态性位点存在C等位基因与绝经后妇女发生MS无关。Zhao等[10]对304名46～71岁中国绝经后妇女的基因多态性分析发现，ESR1 Xbal多态性的G等位基因和Xbal-Pvull的单倍型A-T和G-C与MS相关，携带Xbal G等位基因的患者与MS的某些成分相关，特别是肥胖和糖脂代谢。而ESR2 Rsal和ESR2 Alul多态性与中国女性的MS无关。以上研究均表明ER的基因多态性在MS形成过程中发挥一定的作用，可以进一步研究其具体机制，从基因水平探索延缓或抑制MS发生和发展的方法。

1.3 雄激素与MS的关系 女性体内的雄激素25%来源于卵巢，25%来源于肾上腺，50%来源于外周组织。雄激素包括睾酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮和雄酮4种主要形式。雄激素可以调节人体内脂肪组织的分布和组成百分比，促进蛋白质的合成。生物活性最高的是睾酮，其15%来源于肾上腺，25%来源于卵巢，50%～60%由外周组织雄烯二酮转化而来。自然绝经女性雄烯二酮生成减少，其转化为睾酮也相应减少。然而绝经后妇女卵巢颗粒细胞芳香化酶活性降低，雌激素生成减少，导致黄体生成激素升高，卵泡膜细胞、间质细胞和门细胞增生，仍分泌睾酮[2]。因此绝经后女性睾酮减少不明显。同时由于绝经后女性雌激素分泌减少，使肝脏生成性激素结合球蛋白（SHBG）减少，导致游离睾酮轻度上升。近年来，雄激素在围绝经期女性中的作用逐渐引起人们的关注。郭志琴[11]对北京地区大于55岁绝经后女性的研究发现，MS组的总睾酮水平显著高于健康对照组。Janssen等[12]对949名美国妇女进行为期9年的纵向队列研究，发现在围绝经期和绝经早期，MS的患病率显著增加，游离睾酮每增加1个标准差，MS的患病率增加10%。控制年龄和心血管（吸烟、肥胖）等危险因素后，游离睾酮可以作为预测MS的独立预测因子。然而，雄激素是否为MS的决定因素以及不同形式的雄激素在MS中的作用尚无定论。目前认为绝经后游离睾酮的升高可能是MS的危险因素，还需要进一步的大样本前瞻性研究来证实雄激素在MS发生和发展中的作用。

2 甲状腺功能与MS的关系

围绝经期女性随着年龄的增加，甲状腺摄碘减少，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和游离甲状腺素（FT4）合成减少，同时FT4的分解代谢降低，反三碘甲状腺原氨酸（rT3）水平呈上升趋势，促甲状腺激素（TSH）呈轻度升高趋势。甲状腺功能减退引起的相关疾病也随年龄增长而增加，尤其见于绝经后女性[13]。甲状腺功能减退可引起肥胖、全身血管阻力增加、心脏收缩功能下降和血脂异常[14]。甲状腺疾病可能和围绝经期症状同时出现，如潮热、出汗、心悸、失眠、易怒和情绪波动也可出现在甲状腺功能亢进的患者，体质量增加、便秘、皮肤萎缩也可出现在甲状腺功能减退的患者。这可能也会影响临床医生对妇女围绝经期综合征的鉴别诊断，因此围绝经期也应该进行甲状腺疾病的常规筛查。及时对甲状腺疾病进行诊治，可能会减少围绝经期妇女MS的发生和严重程度。

3 围绝经期MS的流行概况

目前认为，MS是在多种基因遗传背景上不同环境因素作用下发生的。Hallajzadeh等[15]Meta分析结果显示，绝经后妇女合并MS的全球总体患病率为37.17%。近年来，人们对于绝经后女性MS的研究较多。Marchi等[16]研究对巴西南部地区的958名40～65岁妇女的病例资料进行回顾性分析，发现9.4%的绝经前妇女和22.2%的绝经后妇女患有MS，绝经后妇女中MS的发生率高于绝经前妇女（RR=2.75），提示绝经状态影响女性MS的发生率。Gurka等[17]对1 470名来自美国社区动脉粥样硬化风险研究队列妇女的数据经过线性混合模型评估绝经状态对MS的影响，发现围绝经期时期和种族的不同影响MS发生的严重程度，黑人女性绝经后的MS程度较轻。Rodrigues等[18]对640名40～65岁女性的横断面研究显示，MS的患病率随着年龄的增长而增加（绝经前患病率为45.7%，围绝经期为56.3%，绝经后为57.5%）。Goh等[19]对1 326名妇女的横断面研究发现，腹型肥胖的围绝经期女性更易患MS，提示腰围影响MS的发生率。国内研究显示，正常体质量的腹型肥胖与MS的发病率密切相关[20]。于建星[21]对吉林省9个市共16 412名常住居民的大样本调查研究表明，腹型肥胖对MS的影响更大。因此高体质量指数、腰围与MS密切相关。

目前MS的发病机制仍不明确，其发生是多种因素综合作用的结果，包括遗传因素和社会环境因素。Park等[22]研究纳入1 214名40岁以上韩国女性发现生殖周期（从月经初潮到绝经）与MS患病率呈正相关。韩国国民健康和营养检查调查对4 098名绝经后妇女进行横断面研究，发现生产次数越多的妇女患MS的风险越高，生产次数与MS的发生呈正相关[23]。也有学者认为，MS的发生与维生素D的水平有关。Srimani等[24]对222名印度农村地区绝经后妇女的研究表明，维生素D水平与血糖水平呈负相关，维生素D的缺乏和不足是围绝经期女性发生MS的潜在危险因素。Giovinazzo等[25]和Schmitt等[26]的研究也表明，维生素D在CVD中具有保护作用。由于人体的脂肪分布存在性别差异，因此MS的发生率在男、女性别人群中也存在很大差异[27-28]。

4 围绝经期MS的治疗和管理

MS是由社会环境因素、遗传因素、生理性衰老等多种因素共同引起的。女性在围绝经期性激素的变化会对MS的各个组分（肥胖、血糖、血脂）产生明显的影响，有必要针对女性性激素水平进行干预[29]。阮祥燕等[30]对北京地区121名自然绝经妇女给予6个月的激素治疗和生活方式干预方案进行比较，发现激素治疗和个体化生活方式干预均能降低绝经妇女MS的发生率，有效防治MS发生、发展。近年来，提倡在女性围绝经期给予绝经激素治疗（menopausal hormone therapy，MHT），以缓解绝经相关症状。《绝经管理与绝经激素治疗中国指南》中指出，在绝经早期科学地应用MHT可以有效预防老年慢性疾病的发生，雌激素治疗可以减少2型糖尿病的发生率，但不提倡MHT仅用于预防2型糖尿病和冠心病[31]。Lovre等[32]研究也认为雌激素缺乏可导致代谢紊乱。尽管MHT对MS各组分均有益，但MHT尚未被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于预防绝经后代谢功能障碍。Zhu等[33]研究表明，外源性雌二醇对年轻大鼠血管平滑肌的抗衰老作用呈剂量依赖性，而在老年大鼠血管平滑肌中不存在抑制衰老的作用，甚至有一定的促衰老作用。这个结果支持激素替代治疗的时间窗理论，《绝经管理与绝经激素治疗中国指南》推荐在卵巢功能衰退后尽早启动MHT，对于年龄≥60岁或绝经≥10年的女性，MHT可能增加其冠心病和卒中的风险。说明进行MHT的窗口期很关键，应该选择合适的时机进行MHT治疗，并进行全面的健康评估，使患者最大可能的受益。

5 展望

综上所述，围绝经期MS的患病率较绝经前明显升高，因此研究MS易感的环境因素和遗传因素将会有助于妇女健康。但其具体发生机制尚不明确，若能明确其病因，即可采取早期干预治疗，减少围绝经期女性MS的发生，降低心脑血管疾病的发生风险，提高围绝经期妇女的生活质量。我们还需要对围绝经期妇女进行全面的生活方式指导和健康管理，包括健康的生活方式如合理饮食、戒烟、限酒、运动等，并进行健康教育，提高人们对该疾病的认识。