金黄色葡萄球菌应用阿莫西林治疗的药物动力学分析

杨青青，陆 强*

（江苏省苏北人民医院药学部，江苏 扬州 225001）

阿莫西林是一种广谱抗生素，属于青霉素类。金黄色葡萄球菌作为第三大微生物致病菌，是革兰氏阳性菌的代表，常通过消化系统致病[1]。通过阿莫西林对金黄色葡萄球菌的药物动力学分析，为临床用药提供依据，从而减少阿莫西林的耐药性，增强其疗效[2]。体外分析药物动力学常用PD-PK模型，其可以评价药物在临床的疗效。PK（药代动力学）分析在机体内药物代谢的速度和时间、代谢后的浓度，PD（药效动力学）分析药物对细菌发挥作用的过程。本研究应用体外PD-PK模型分析阿莫西林的药物动力学，具体研究如下：

1 材料与方法

1.1 药物及试剂

（1）阿莫西林（130409-200208，86.2%，中国药品生物制品检定所）（2）磷酸二氢钾、氢氧化钾、三氯乙酸、甲醛、乙腈、乙醚、普通营养琼脂、MH肉汤、氯化钠（均为国产）。

1.2 菌种

金黄色葡萄球菌（CMCC26003）。

1.3 体外药效试验

设置阿莫西林的阶段浓度后将金黄色葡萄球菌等量放入，测定最低杀菌浓度和最低抑菌浓度。

1.4 细菌计数

菌液用无菌生理盐水稀释后，取0.1 ml稀释后菌液放于琼脂板上，且每种浓度放3块，温度37℃放置整夜。第二天计数后取平均值。

1.5 建立体外PK-PD模型并试验

（1）300 ml的MH肉汤在密度容器中，通过泵入和泵出两个相同速率的蠕动泵调节血药浓度并持续搅拌。（2）根据所设置的药物服用途径对应其消除半衰期计算1 ml肉汤的浓度，从而得出流速。（3）在37℃的培养箱中重复进行3次在不同药物初始浓度下不同药物消除半衰期的试验。

1.6 处理数据

应用MCPKP药物代谢动力学分析软件处理所得到的药物动力学的数据，样品点与其相邻样品点所围成的面积等于在杀菌动力学中的曲线面积。

2 结 果

2.1 体外药效试验结果

阿莫西林可有效抑制金黄色葡萄球菌。测定最低抑菌浓度为0.2 μg/ml，最低杀菌浓度为0.8 μg/ml。

2.2 体外PD/PK模型试验

（1）体外PD/PK模型在试验期间，恒温并保持稳定流速。（2）蠕动泵的频率与肉汤的流速二者线性关系良好，线性方程为：流速( ml/min)=0.0619x频率(r/min)+0.05256。

2.3 体外PD/PK模型的药效学、药动学以及参数

（1）当阿莫西林浓度大于最低抑菌浓度时，初始浓度增加或减少不会影响杀菌效果。且一般认为药物浓度大于最低抑菌浓度，是对时间依赖性药物进行有效分析指标。（2）药物浓度大于最低抑菌浓度且半衰期为2 h时7.42 h后杀菌效果最佳；半衰期为5.5时11.74 h后杀菌效果最优。

3 讨 论

金黄色葡萄球菌可导致皮肤和呼吸系统疾病，在临床十分常见。阿莫西林在临床应用时需借助最低杀菌浓度和最低抑菌浓度来辅助用药[3]。传统方法无法控制持续变化的药物浓度、无法衡量感染的时间，具有多重不稳定因素，体外PD-PK模型可以监测这些数据，探讨药量与药效之间的关系。因此本次研究采取体外PD-PK模型分析药物动力学。分析结果可知，当药物浓度大于最低抑菌浓度时，抗菌效果不再与药物浓度成正比，证实其为时间依赖性药物。具体的抗菌效果与最低抑菌浓度MIC有关。经证实时间依赖性药物的血药浓度达到最低抑菌浓度的4倍至5倍时，可达到最佳的抑菌效果。应用时间依赖性药物时，不应一味加大剂量，不能实现抗菌效果最大化的同时，也增大了耐药性的风险。且时间依赖性药物的抗菌效果与血药浓度高于MIC的时间有关，时间超过临界值，便可发挥较好的抗菌效果。然而具体应用时，临界时间的确定受到感染情况、机体机能和药物的性质多方面的影响，故因根据以上因素的具体情况用药。

综上所述，药物浓度与抗菌效果不成正相关，可以确定的是阿莫西林在抗金黄色葡萄球菌过程中，阿莫西林的血药浓度高于最低抑菌浓度的4至5倍，且血药浓度高于最低抑菌浓度的时间高出临界值，就可以发挥较好的抑菌效果。在今后的临床用药中应注意此药的应用，减少耐药性。