难治性下肢静脉性溃疡的联合治疗*

朱作银， 肖丽萍， 刘小春， 朱建华， 钟健， 廖金石

1赣州市南康区中医院外二科(江西赣州 341400)； 2赣州市人民医院血管疝外科(江西赣州 341000)

下肢静脉性溃疡(venous leg ulcers, VLUs)是下肢静脉功能不全最严重的后果，治疗不当往往导致溃疡反复感染、变深变大，最终久治不愈，成为难治性溃疡，甚至恶变，对生活质量影响极大[1]。另外因病程长治疗费用巨大[2]，已被认为是危害公共健康的常见病之一。静脉返流造成的持续性浅静脉高压是VLUs的主要病理基础[3-4]。压力治疗[5-6]和包括各种手术(传统手术、超声引导下的泡沫硬化剂化学消融[ultrasound-guided foam sclerotherapy，UGFS)[7-8]、激光腔内闭合(endovenous laser ablation，EVLA)[9-10]和射频消融(radiofrequency ablation，RA)[11]等]在内的治疗方式对消除或降浅静脉高压促进溃疡愈合具有良好的效果。在手术和压力治疗对溃疡愈合和复发(ESCHAR)的影响研究中[12-13]，压力治疗联合手术被认为有较低的溃疡复发率。然而，研究发现两组溃疡愈合时间没有差异。最近，另一项临床试验(EVRA ulcer trial)[2]得出结论，压力治疗联合早期静脉内消融治疗可促进溃疡愈合，减少溃疡复发，延长患者干预后1年内无溃疡生存时间。压力联合HL-EVLA-FS的目标是消除浅表静脉回流，治愈活动性VLUs，但鲜有报道。我们的目的是比较两种治疗方法：综合治疗和传统治疗在难治性VLUs患者的溃疡愈合和浅静脉的闭合情况的差异。本研究对2016—2018年间使用综合治疗方式(compression plus HL-EVLA-FS)治疗的下肢难治性VLUs与2013—2015年间使用传统方式(compression plus HL-S)治疗下肢难治性VLUs采用回顾性队列研究，比较两组干预后12个月内VLUs愈合时间、愈合率、VCSS变化及静脉曲张闭合率、手术相关数据及其并发症。现汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 共选择了2013年1月至2018年12月6年间课题组收治的138例下肢难治性VLUs及随访1年的资料，其中14例为双侧，共计为152例患者。按手术方式将患者分为两组，2016年1月至2018年12月使用综合治疗方式干预的作为观察组，2013年1月至2015年12月使用传统手术方式干预的作为对照组。两组患者的一般资料统计学差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性，见表1。

1.2 入组标准和排除标准

1.2.1 入组标准 (1)年龄≥18岁；(2)下肢活动性静脉性溃疡；(3)难治性溃疡：溃疡持续时间>6个月且通过压力保守治疗无效或复发性的溃疡。

1.2.2 排除标准 (1)其他原因引起的小腿部溃疡，如动脉性溃疡、糖尿病性溃疡、营养不良性溃疡、恶性溃疡等；(2)曲张浅静脉(大隐静脉或小隐静脉分支)直径>1 cm；(3)严重的系统性疾病和凝血功能障碍。

项目对照组(n=76)观察组(n=76)t/2值P值性别(例)0.6670.414 男3136 女4540年龄(年)59.4±12.759.3±11.10.0610.951术前 VCSS12.4±2.812.2±3.10.4360.664来自农村[例(%)]68(89.5)70(92.1)0.3150.780体质指数(kg/m2)28.6±2.828.0±2.91.2240.223糖尿病[例(%)]1(1.3)3(3.9)1.0740.620吸烟[例(%)]19(25.0)28(36.8)2.4950.114静脉曲张病程(年)20.8±11.219.3±12.60.7790.437溃疡持续时间(月)16.4±69.533.0±95.3-1.2290.221溃疡最大径(cm)3.1±2.52.9±2.00.7870.432溃疡部位[例(%)]3.1000.698 左内踝29(38.2)32(42.1) 右内踝14(18.4)15(19.7) 右外踝2(2.6)2(2.6) 左外踝8(10.5)3(3.9) 左足靴区13(17.1)11(14.5) 右足靴区10(13.2)13(17.1)

1.3 方法

1.3.1 对照组手术方法 高位结扎-抽剥术(HL-S)。腰麻或全麻下进行。麻醉后，患者平卧位，常规下肢全肢消毒。行股动脉搏动点内下方作小切口，解剖大隐静脉(great saphenous vein，GSV)主干及其属支，逐一结扎离断属支，距股静脉0.5 cm处结扎离断大隐静脉主干。对少数外踝溃疡合并小隐静脉(small saphenous vein，SSV)曲张的患者于腘窝处作小切口进行小隐静脉的高位结扎。另外早期的病例(2013—2015年)采取的是传统的大隐静脉和曲张分支浅静脉的抽剥术。使用静脉抽剥器将GSV和(或)SSV完整抽剥出，再分别做皮肤小切口逐一抽剥出曲张的分支浅静脉。

1.3.2 观察组手术方法

1.3.2.1 大隐静脉高位结扎(HL) 同对照组。

1.3.2.2 激光腔内闭合(EVLA) 于内踝处穿刺大隐静脉主干，大隐静脉主干插入激光光导纤维，开启激光机(AngioDynamics公司，810 nm)，以脉冲1次/s，大腿处激光功率为15 W，小腿处10～12 W，闭合大隐静脉主干全程。对于有些不能从足踝部向上插入导丝的患者则选择从腹股沟切口GSV远端向下逆行插入导丝，逆行激光闭合大隐静脉全程。对部分外踝处溃疡的患者行了高位结扎和激光闭合SSV。

1.3.2.3 硬化剂注射(FS) 对下肢曲张浅静脉作多点穿刺，非超声引导下曲张静脉(varicose veins, VVs)内注射泡沫硬化剂(ultrasound-guided foam sclerotherapy，UGFS)(聚桂醇陕西天宇制药有限公司生产的聚桂醇，以1 mL聚桂醇注射液+4 mL CO2配置成4 mL泡沫硬化剂[14])，每点注射泡沫硬化剂约4 mL，总计每条肢体不超过10 mL的聚桂醇注射液。泡沫硬化剂注射后见VVs塌陷收缩。

1.3.3 两组患者术后处理 清理溃疡，创面覆盖凡士林纱块。患肢以弹力绷带加压包扎，3 d后改用医用弹力袜。最初的2周内持续性压力治疗，2周后白天穿弹力袜活动下肢，夜间解除弹力压迫，但要抬高患肢。压力治疗过程中保持溃疡创面的清洁卫生，直至溃疡愈合。压力治疗维持6个月甚至更长。两组患者术后处理方式相同。

1.3.4 比较指标溃疡愈合 溃疡愈合时间；VVs闭合率；术前、术后1、6、12个月VCSS[15]评分；手术时间、术中出血量、住院时间；并发症：隐神经损伤、深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)、肺梗、血栓性浅静脉炎等。所有记录的变量数值均由不同的人进行二次复核。规定随访时相同部位溃疡再次出现定义为溃疡未愈合。规定随访时相同部位VVs再次出现定义为VVs未闭合。

2 结果

2.1 两组溃疡愈合情况的比较 对照组和观察组的溃疡愈合时间分别为(2.4±2.2)个月和(1.3±0.9)个月，观察组溃疡愈合时间更短，差异有统计学意义(t=3.048，P<0.05)。两组累积溃疡愈合率差异有统计学意义(HR和95%CI分别为1.584和1.128～2.225，P=0.008)。见图1、表2。

图1 Kaplan-Meier 曲线比较治疗后1年内两组溃疡愈合情况

表2两组病例溃疡愈合在随访1年不同时间点的历险数例

组别对照组观察组0月76762月30.5204月1746月16.538月8310月7312月43

2.2 两组VVs闭合情况和手术情况 两组患者VVs闭合差异无统计学意义(HR和95%CI分别为0.970 和0.682～1.380，P=0.865)，见图 2、表3。两组手术时间、术中出血量等手术数据比较差异有统计学意义(P=0.000)。对照组手术时间较观查组明显偏长，术中出血量明显偏多。另外，对照组的住院时间较观察组明显延长(P=0.001)，见表4。

2.3 两组手术前后VCSS变化和术后并发症 两组患者术后6个月和12个月VCSS变化差异有统计学意义(P=0.000)。并发症方面上对照组发生DVT重大不良事件1例，抗凝和压力治疗3个月后血栓消失。两组均未发生肺栓塞的重大并发症。但两组均有轻度并发症的发生。对照组术后隐神经损伤并发症明显高于观察组，发生率为35.5% (P=0.000)，而观察组血栓性浅静脉炎发生率较高，为15.8%(P=0.002)。见表5。

3 讨论

3.1 下肢VVs治疗的原理和传统治疗方式(Compression plus HL-S) 阻断静脉返流，降低浅静脉高压，防治小腿的皮疹、色素沉着、溃疡形成等皮肤损害是下肢VVs治疗的基本原理。最早的治疗方式是传统手术包括大和(或)小隐静脉高位结扎+浅静脉抽剥术+压力治疗(Compression plus HL-S)。该方法直接清除VVs，消除返流的目标血管，治愈静脉高压造成的皮肤损害。但创伤较大，皮肤切口较多，恢复慢，住院时间长等[16]。在此回顾性研究中，对照组的住院时间为(10.8±9.2)d，明显长于观察组。对照组较观察组的手术时间更长，术中出血量更多。

图2 Kaplan-Meier 曲线比较治疗后两组VVs 1年内闭合情况

表3两组病例VVs闭合在随访1年不同时间点的历险数例

组别对照组观察组0月76762月1584月1146月1128月5210月5212月42

变量对照组(n=76)观察组(n=76)t/2值P值小隐静脉高位结扎13(17.1)5(6.6)4.1330.077 [例(%)]手术时间(min)104.2±17.059.7±7.420.9680.000术中出血量(mL)57.2±16.812.0±5.222.3650.000住院时间(d)10.8±9.27.0±1.83.5350.001

项目对照组(n=76)观察组(n=76)t/2值P值隐神经损伤[例(%)]27(35.5)3(3.9)23.9210.000深静脉血栓形成[例(%)]1(1.3)0(0) 1.3931.000浅静脉炎[例(%)]1(1.3)12(15.8)10.1780.002VCSS变化 术前VCSS12.4±2.812.2±3.10.4360.664 术后1个月VCSS8.9±3.09.2±3.7-0.6260.532 术后6个月VCSS6.0±2.92.5±1.98.6300.000 术后12个月VCSS5.1±2.61.9±1.78.8250.000

3.2 下肢VVs治疗方式的进展 近十几年来出现了激光[17-18]、射频等热消融和泡沫硬化剂化学消融[19-20]等微创治疗，目的是破坏曲张静脉血管的内皮细胞，闭合VVs，最终也是消除静脉返流，改善静脉高压，治愈因其造成的皮肤损害[21]。但微创也有一定的并发症，如激光烧伤皮肤、隐神经[21]，泡沫硬化剂可能造成浅静脉炎及其进入深静脉导致深静脉血栓[22]，另外闭合的VVs也有再通的可能[23]。所以究竟哪种方法最好，目前还没有定论[24-25]。

根据病变程度，为追求更好的治疗效果，不断出现了多种治疗方式的综合治疗，如激光+硬化剂[26-27]，高位结扎+硬化剂[28]，还有高位结扎+激光[29]。综合治疗方式可以发挥各自的优势，取长补短，达到最佳的效果，特别适用于严重C6级下肢静脉功能不全的治疗。尽管国内有使用类似HL-EVLA-FS综合治疗的报道，但其干预方式“小切口大隐静脉次高位结扎联合腔内微波凝固”与本研究不同，干预的对象是静脉曲张患者而非VLUs患者[30]。

3.3 HL-EVLA-FS的综合治疗方式 HL-EVLA-FS的综合方式治疗下肢静脉性溃疡是可行的，因为该方法符合下肢静脉曲张的治疗原理。首先通过大/小隐静脉及其属枝结扎，阻断了大隐静脉和属枝的返流；再次激光腔内闭合大/小隐静脉，就是阻断了大/小隐静脉本身；最后硬化剂栓塞曲张浅静脉，就是处理了犯罪血管，同时消灭了穿静脉返流的靶血管，缩小了穿静脉，甚至硬化剂直接作用于穿静脉的内皮细胞，造成穿静脉的闭塞的可能，当然这需要超声的进一步证实。所有这些均有助于消除静脉返流，降低浅静脉压力，促使溃疡愈合。曾有人使用多种方式消除下肢所有浅静脉返流，治疗下肢静脉性溃疡，取得了良好的效果[31]。

3.4 HL-EVLA-FS综合治疗方式可以加速VLUs的愈合和改善患者下肢症状 可加速溃疡的愈合。本研究溃疡愈合时间为(1.3±0.9)个月，对照组溃疡愈合时间为(2.4±2.2)个月。通过Kaplan-Meier曲线分析两组累积溃疡愈合率，发现HR为1.584(图1)，说明观察组VLUs的愈合时间明显短于对照组。Abdul-Haqq等[32]单独使用激光腔内闭合大隐静脉和穿静脉来改善静脉性溃疡的愈合，发现溃疡的平均愈合时间仅为3.4个月。

HL-EVLA-FS综合治疗还可以明显改善下肢静脉性溃疡的主观症状。两组术后6个月和12个月VCSS变化差异有统计学意义(P=0.000)，说明HL-EVLA-FS较HL-S治疗VLUs有明显优势。观察组患者VCSS值下降主要归功于静脉曲张的闭合和溃疡的愈合。VCSS值目前被广泛应用于评估静脉曲张的严重程度、治疗效果[15]。随溃疡的愈合、静脉曲张的闭合、下肢静脉曲张症状的不断缓解、患者的主观感觉改善，VCSS值不断下降。这与以往的研究具有同样的结果[28， 33]。

3.5 两组治疗方式对曲张浅静脉的闭合作用 曲张浅静脉的闭合率是静脉曲张手术的另一个重要评价指标。Devereux等[34]开展了一个随机对照研究，导管引导下对曲张的大隐静脉行泡沫硬化剂注射治疗，一组使用了局麻肿胀液，另一组未用，1、6、12个月后随访发现两组大隐静脉的闭合率分别为93%、90.5%、73.9%和90%、82%、75%，大隐静脉的直径也有所缩小。Venermo等[33]进行了随机对照研究，比较手术、EVLA(同时进行静脉切除)和UGFS对术后1年GSV闭合率的影响，发现1年后GSV闭和率分别为97%、97%和51%。均认为手术和激光的闭合效率比泡沫硬化剂的闭合效率高。

然而，在此回顾性队列研究中，两组VVs闭合效果都很好，没有显著差异。两组患者VVs闭合时间Kaplan-Meier曲线的HR值为0.970(图 2)，这可能与手术方式有关。对照组大部分浅表VVs已被切除，HL消除了GSV回流，其余少数VVs在持续压力作用下逐渐闭合。而观察组中硬化治疗破坏VVs的内皮，EVLA和FS可消除大部分静脉回流，且在后期连续压力作用下VVs逐渐闭合。

3.6 并发症 两组均发生数例轻微不良事件。对照组隐神经损伤并发症发生率明显高于观察组，为35.5%(P=0.000)。由于隐静脉和隐神经的解剖位置，剥脱隐静脉导致的隐神经损伤大多是永久性的，而EVLA的热损伤大部分是暂时性的。隐神经损伤一直是VVs手术的并发症之一。传统手术中隐神经损伤的报道也较为常见[35-36]。

浅静脉炎的并发症在观察组中明显偏高，发生率为15.8%(P=0.002)。静脉炎主要是由于硬化剂注射导致的，文献报道发病率从15.4%到20%不等[28，37]。然而，本研究的患者症状并不严重，在压力治疗、患肢抬高和应用黏多糖聚磺酸乳膏后3个月内大部分症状消失。

综上所述，在本回顾性队列研究中，HL-EVLA-FS治疗VLUs在溃疡愈合率、术后6个月和12个月VCSS改善情况以及手术数据方面较传统HL-S治疗方式有较好的结果。然而，本研究仍存在局限性。首先它不是随机研究，虽然采用了配比的方式来克服偏倚，但回顾性偏倚仍存在，可能会影响本研究的结论。另外随访时间只有1年，综合治疗方式在VVs闭合上无明显优势，且术后浅静脉炎的风险高于传统方式。为了进一步证实这些结果，并确定HL-EVLA-FS技术能否作为VLUs治疗的一线策略，前瞻性随机对照研究还是必须的，并且需要更长的随访时间来验证本研究的结论。