乌司他丁联合右美托咪定对老年糖尿病患者行胸腔镜手术后血糖水平和炎症因子的影响*

张艳静， 张奕文， 张小霞， 康翠瑶， 邵晓刚， 李集源， 陈汉文

南方医科大学顺德医院(佛山市顺德区第一人民医院)麻醉科(广东佛山 528300)

胸腔镜手术被认为是20世纪末期胸外科革命性的突破，已经广泛地应用于胸外科手术，具有创伤小、恢复快、住院时间短等特点[1]。但对于老年糖尿病患者而言，由于年龄和机体自我调节能力的下降，手术过程中和术后的疼痛等都会使患者出现强烈的应激反应，且可能会引发血糖水平发生显著变化，进而影响患者疾病的治疗[2-4]。右美托咪定是α2肾上腺素能受体激动剂，主要作用于脑内蓝斑核，可以抑制交感神经的活性，具有良好的镇痛、镇静和抗焦虑等作用，还能改善围术期患者的应激反应，减少麻醉药物的用量，稳定患者的血流动力学，已经得到了广泛的应用[5-6]。而机体的应激反应主要通过观察患者的血糖、胰岛素、皮质醇、去甲肾上腺素等来判断，过度的应激反应可能会严重影响糖尿病患者的预后[2， 7]。故而老年糖尿病患者行胸腔镜手术时，除了需要良好的麻醉效果外，还应辅以降血糖的药物，并时刻关注患者血糖的变化，以免过度的应激反应促使血糖升高，导致患者的预后恢复缓慢甚至恶化。乌司他丁是一种广谱的酶抑制剂，不具有免疫原性，安全性较高，能有效抑制血管内皮损伤，抑制炎症因子的合成和分泌，还能有效降低患者应激性的高血糖[6， 8-10]。但目前大多数研究主要针对麻醉效果或者糖尿病患者的血糖控制，而同时针对手术麻醉和控制血糖变化方面的研究较少。因此，本研究通过观察乌司他丁联合右美托咪定对老年糖尿病患者的麻醉效果以及对应激反应、血糖水平和炎症反应的影响，为糖尿病患者的临床应用提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年6月至2018年9月我院120例行胸腔镜手术的老年糖尿病患者作为本次的研究对象。本研究已经获得我院伦理委员会的批准，并已获得所有入选患者的知情同意，其中男64例，女56例。纳入标准：(1)美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级；(2)年龄在65～80岁范围内的患者；(3)肝肾等重要器官功能正常；(4)无心脑血管疾病；(5)患者具有清晰的意识，认知功能正常；(6)无精神疾病等。排除标准：(1)对阿片类药物上瘾者；(2)患有消化道溃疡疾病；(3)未签署知情同意书的患者。按照随机数字法分为单用组和联用组，每组有60例，两组患者在年龄、性别比、体质指数(BMI)以及ASA分级等一般资料上的差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 麻醉方法 所有患者在手术前均需要常规禁食8 h、禁饮4 h，在进行手术前建立静脉通道，严格监测患者的生命体征，记录术前患者的血气指标，包括心率(HR)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血氧饱和度(SpO2)，对患者给予鼻导管供给氧气，3～5 L/min。2%的利多卡因溶液5 mL喷洒于患者咽部。单用组患者在手术麻醉诱导前泵入0.5 μg/kg的右美托咪定氯化钠混合溶液(江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20090248，规格：2 mL∶200 μg，配成4 μg/mL的浓度)负荷剂量，后以0.3 μg/(kg·h)的速度持续泵注，直到手术结束前30 min左右停止。联用组患者则按照上述静脉泵注给予含乌司他丁20万单位的氯化钠混合溶液和4 μg/mL的右美托咪定氯化钠混合溶液各50 mL(诱导期及维持期右美托咪定的剂量与单用组保持一致)。在手术过程中要根据患者的情况调整麻醉药物的使用量，确保患者的血压维持在基础值±20%左右，HR维持在55次/min以上，脑电双频指数(BIS)值维持在35～45。气管插管后连接呼吸机行机械通气，设定潮气量为10～12 mL/kg，呼吸比1∶2，通气频率为10～12次/min，维持术中患者SpO2>98%。调节通气参数，使呼气末CO2维持在35～45 mmHg范围。当观察到患者镇静程度达到Ramsay四级状态后，即可以开始进行手术。其中，Ramsay镇静分级标准为：一级：患者呈现焦虑和(或)烦躁不安状态；二级：患者平静配合，听从指令；三级：患者进入瞌睡状态，仅对指令有反应；四级：患者进入睡眠状态，对轻叩眉间或大声呼唤能作出反应；五级：患者入睡，对轻叩眉间或大声呼唤的反应迟钝，对较强刺激才能作出反应；六级：患者进入深睡眠状态，对外界刺激无反应，呼唤不醒。

1.3 检测指标 手术全程持续监测患者的SBP、DBP、HR与SpO2等指标，采集两组患者麻醉诱导前30 min(T1)，手术开始2 h(T2)、气管拔管即刻(T3)和术后12 h(T4)的桡动脉血样，采用血糖仪监测患者的血糖水平。观察两组患者呼吸恢复时间、苏醒时间，监测并记录各个时间点患者的血糖水平，以及各个时间点患者的平均动脉压(MAP)、HR与SpO2等指标。采用酶联免疫吸附法检测各个时间点两组患者血清中炎症因子白细胞介素(IL)-6(武汉华美生物IL-6 ELISA试剂盒，CSB-E04638h)、IL-8(武汉华美生物IL-8 ELISA试剂盒，CSB-E04641h)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)(武汉华美生物TNF-α ELISA试剂盒，CSB-E04740h)的表达含量。VAS评分：0～10分，分数越低，患者疼痛感越弱；RSS镇静评分：1～6分，分数越高，患者躁动情况越严重。

2 结果

2.1 两组老年患者麻醉效果以及HR、血压的比较 手术前，两组患者MAP、HR、SpO2等指标的差异均无统计学意义(P>0.05)。经过麻醉后，与T1相比，单用组患者在T2、T3 2个时间点的MAP、HR都明显升高(P<0.05)，而T4时，两组患者的MAP和HR恢复正常；与单用组相比，T2和T3两个时间点联用组患者的MAP、HR均明显降低(P<0.05)。另外，手术过程中两组患者的SpO2均没有出现明显变化。在对两组患者麻醉效果的评分中，两组患者的VAS和Ramsay镇静评分的差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2～3。

组别MAP(mmHg)HR(次/min)SpO2(%)单用组 T175.93±5.7288.64±7.8998.24±7.39 T286.14±4.79∗95.71±6.84∗97.56±8.12 T381.74±4.17∗94.58±7.28∗97.39±6.46 T476.12±3.6989.11±5.7998.06±6.57联用组 T176.12±6.1188.79±6.2798.47±6.44 T278.28±3.45△89.23±5.85△97.92±7.51 T377.26±2.90△88.54±7.03△97.82±7.13 T475.87±4.3487.81±5.7297.97±7.82

注：*与T1比较P<0.05；△与单用组比较P<0.05

表3 两组麻醉效果的比较 分

2.2 两组老年患者手术时间和苏醒时间的比较 两组患者在手术后呼吸恢复时间和苏醒时间的差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

2.3 两组老年患者血糖水平的比较 与T1相比，两组患者的血糖水平在手术过程中均发生明显的升高(P<0.05)，而联用组在T4时，患者的血糖水平发生了明显下降(P<0.05)。与单用组相比，联用组患者在T2、T3、T4时间点上血糖水平均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

组别 呼吸恢复时间苏醒时间单用组13.91±1.0610.67±0.72联用组13.79±0.9810.27±0.68

组别 T1T2T3T4单用组8.46±1.149.27±1.06∗9.52±1.21∗8.85±0.97∗联用组8.42±1.028.63±0.68∗△8.69±0.87∗△7.84±1.12∗△

注：*与T1比较P<0.05；△与单用组比较P<0.05

2.4 两组老年患者血清中炎症因子的含量比较 与T1相比，两组患者在手术过程中和术后血清中IL-6、IL-8和TNF-α的含量均显著升高(P<0.05)。与单用组相比，联用组患者在T2、T3、T4时间点上血清中IL-6、IL-8和TNF-α的含量均明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

组别 指标T1T2T3T4单用组IL-642.79±6.3759.64±7.03∗68.86±9.01∗61.37±8.64∗IL-849.62±8.0162.27±8.63∗73.25±6.92∗67.84±7.38∗TNF-α78.59±7.92124.51±10.52∗156.39±11.27∗158.36±9.67∗联用组IL-641.89±7.2352.39±6.28∗△60.57±8.31∗△49.48±5.42∗△IL-850.14±5.6855.04±7.25∗△62.14±6.91∗△52.54±4.96△TNF-α79.13±6.8294.61±8.94∗△110.06±11.24∗△92.14±9.62∗△

注：*与T1比较P<0.05；△与单用组比较P<0.05

3 讨论

糖尿病是一种最为常见的内分泌代谢性疾病，具有遗传易感性，而随着社会经济的发展和人们生活方式的改变，糖尿病的发病率在全球范围内呈逐年升高的趋势，且多发于35岁之后，其主要的症状是多尿、多饮、多食和体重下降[5， 11-12]。由于患者长期处于高血糖的状态下，会导致微血管和周围神经发生病变，而其中自主神经病变会导致心脏神经支配失衡，延长心肌易损期，从而容易引发心血管不良事件[13-14]。当糖尿病患者需要进行手术时，往往会在气管插管期间刺激交感神经，进行引发应激心血管反应，尤其是老年糖尿病患者，由于年龄偏大，机体自我调节能力较差，且患者心脏自主神经发生病变，更容易引起心血管的不良反应，影响糖尿病患者的治疗效果[5]。随着社会科技水平的发展，被视为20世纪末期胸外科革命性突破的胸腔镜手术已经广泛应用于临床，主要是通过电视影像监视功能来辅助完成胸内复杂的手术，具有创伤小、恢复快、住院时间短等特点，改变了传统手术直接从肉眼观察的方式，进而以内镜观察来取代在手术入路、分离步骤、结扎与缝合方式以及手术过程中的观察方式[1]。但对于老年患者而言，只要进行手术就很可能会使患者出现不同程度的损伤，而术后的疼痛在老年患者中也会更加明显，进而引发应激反应、代谢紊乱[2]。而且，特别是对于老年糖尿病患者而言，由于长期处于高血糖的状态下，患者心脏自主神经已经发生病变，麻醉诱导产生的不良反应很可能会使患者出现强烈的应激反应，并且引发血糖等应激激素发生显著变化，严重影响到糖尿病患者的预后[3]。

右美托咪定是近年来应用非常广泛的一种高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，其α-受体的亲和力是其他安定药物的 8～10倍，而且在人体内活性较高，可以在泵入的短时间内出现半衰期，约在2 h后被机体清除[15]。右美托咪定主要是作用于脑内蓝斑核，能够减少交感神经和副交感神经的输出，抑制交感神经的活性，具有良好的镇痛、镇静、催眠和抗焦虑等作用[16]，还可以抑制去甲肾上腺素、皮质醇的分泌，降低患者血浆中儿茶酚胺的浓度，维持患者心脏自主神经的调节作用[5-6， 17]。由于在给予患者器官气管插管、拔管、术中各项操作时，都可能会出现相应的应激反应，例如血糖、血压、HR升高等，右美托咪定能够有效改善围术期患者的应激反应，并且减少麻醉药物的用量，稳定患者的血流动力学[18]。通过本研究发现，手术前，两组入选患者的MAP、HR、SpO2等指标的差异均无统计学意义(P>0.05)，经过麻醉后，与术前相比，患者在手术开始2 h、拔管时刻的MAP、HR都明显升高(P<0.05)，而手术12 h时，两组患者的MAP和HR又会慢慢恢复正常，说明手术过程中，老年糖尿病患者出现了不同程度的血流动力学的变化，但手术结束一段时间后都可以恢复正常。而手术过程中患者的SpO2没有出现明显变化，且在对患者麻醉效果的评分中，患者的VAS和Ramsay镇静评分的差异均无统计学意义(P>0.05)，说明右美托咪定对老年糖尿病患者行胸腔镜手术具有良好的临床麻醉效果。

为了能够更好地控制老年患者在手术过程中出现血糖、炎症反应的显著变化，本研究采用乌司他丁联合右美托咪定的用药方式来对患者的临床指标进行观察比较。乌司他丁是一种蛋白酶抑制剂，属于内源性抗炎物质，不具有免疫原性，用药安全性高，该药能够抑制各类蛋白质、糖类和脂类的水解酶等多种酶的活性，还可以抑制血管内皮损伤，以及抑制炎症因子的合成和分泌，清除氧自由基。孙煦勇等[19]研究发现，在老年肾移植患者围术期，乌司他丁能减少促炎细胞因子的释放，有利于维持局部细胞因子平衡。贺明芳等[8]研究发现乌司他丁还可以在围术期对患者的肺、肾等器官具有良好的保护作用；且还有研究[20]发现乌司他丁能够有效降低患者应激性的高血糖，还不会出现低血糖等不良反应。在本研究中，与单用组相比，在T2和T3时联用组患者的MAP、HR均明显降低(P<0.05)，而两组患者SpO2均没有出现明显变化，VAS和Ramsay镇静评分的差异也无统计学意义(P>0.05)，说明乌司他丁联合右美托咪定用于麻醉能够有效维持患者的血流动力学，减少患者在手术过程中的应激反应，也不会影响到患者在手术过程中的麻醉效果。另外，与单用组相比，联用组患者在T2、T3、T4时血糖水平均显著降低，其差异有统计学意义(P<0.05)，说明乌司他丁联合右美托咪定能够有效降低糖尿病患者在手术后的血糖水平。

在炎症反应过程中，IL-6和IL-8是主要的炎症因子，能够显著激活急性期炎症反应，促进多种免疫细胞发生分化和激活，是用于反映组织和机体损伤的早期敏感指标，黄巧文等[21]通过对全麻下老年患者行腹腔镜结直肠癌手术的应激水平变化和术后细胞因子的变化的观察发现，手术过程中盐水组患者血清中IL-6的表达水平明显升高，而右美托咪定能够有效显著抑制IL-6的表达水平，维持术后细胞因子的平衡。而安晓丽等[22]在缺血/再灌注早期应用七氟醚对体外循环患者的研究中发现，降低患者血清中IL-8的表达水平，可以减轻肺部内皮细胞的损伤，保护肺组织。还有研究[23]发现，在慢性阻塞性肺疾病患者中行腹腔镜胆囊切除术，抑制炎性因子IL-6和IL-8的释放，能够有效减少术后慢性阻塞性肺病患者肺部的并发症。而TNF-α是炎症反应的重要启动因子，巩晶等[24]通过乌司他丁对肾移植手术患者肾脏缺血再灌注损伤后的观察检测发现，乌司他丁能够显著抑制炎症因子TNF-α的表达，减轻肾移植的缺血再灌注损伤以及排斥反应引起的组织损伤，加快移植肾肾功能的恢复。在本研究中，与T1相比，两组患者在手术过程中和术后血清中IL-6、IL-8和TNF-α的含量均显著升高(P<0.05)，说明老年糖尿病患者在手术过程中容易诱导炎症反应的产生，导致IL-6、IL-8和TNF-α的含量明显上升。与单用组相比，联用组患者在T2、T3、T4上血清中IL-6、IL-8和TNF-α的含量均明显下降，其差异有统计学意义(P<0.05)，说明乌司他丁联合右美托咪定应用于老年糖尿病患者中，能够有效降低糖尿病患者血清中IL-6、IL-8和TNF-α的含量，抑制患者体内的炎症反应。

综上所述，乌司他丁联合右美托咪定应用于老年糖尿病患者行胸腔镜手术中，不仅能有效维持患者的血流动力学稳定，具有良好的临床麻醉效果，还能降低老年糖尿病患者的血糖水平和炎症因子的表达水平，降低患者的应激反应和血糖变化诱发的不良反应，改善患者的预后。但本研究中所纳入的病例较少，对于手术过程中出现的差异性的统计需要更大的样本量，才能更好地更准确地阐述研究成果，后续将进一步收集和开展病例的纳入工作，以期提供更为准确可靠的临床依据，为老年糖尿病患者的临床联用药物的合理性提供参考。