不同人群持续性高胰岛素血症的相关危害及其应对策略

吕 雪，方 琨，郝文卿，韩玉鑫，杨乃龙

(1.青岛大学附属医院 内分泌科，山东 青岛 266555； 2.青岛市市立医院健康管理中心，山东 青岛 266011)

近年来，2型糖尿病(T2DM)的发病率呈现井喷式增长，中国糖尿病由1980年的0.67%[1]飙升至2013年的10.9%[2]。以往研究表明亚洲人T2DM患病机制主要为β细胞功能障碍[3]，现已经不能够解释近年来糖尿病发病率急剧增长的趋势。此外，由于人们生活方式、饮食习惯的转变，肥胖与糖尿病的患病率呈同步增长趋势[4-5]。最新研究表明，胰岛素抵抗(IR)逐渐转变为中国糖尿病患病率增加的主要原因[6]，而IR的首要征象是高胰岛素血症[7]，伴随而来的是心血管损害、生活质量下降[8]以及糖尿病进一步的发生发展。因此，如何预防和治疗高胰岛素血症显得尤为重要。本文旨在就不同来源高胰岛素血症人群所导致的相关危害进展作一阐述，并对高胰岛素血症人群(非胰岛素瘤引起)的管理及应对方法提出相关建议。

1 不同人群的高胰岛素血症

高胰岛素血症，顾名思义，由于某些原因导致循环中胰岛素稳态失衡，如IR所引起的胰岛素代偿性升高等。但高胰岛素血症并不局限于IR的代偿作用，任何因素导致胰岛素的分泌增加或是胰岛素清除障碍均可引起高胰岛素血症[9]。

1.1肥胖人群与高胰岛素血症 随着肥胖人数的逐年扩增，既往的健康指南中提倡避免过多的脂肪、饱和脂肪酸和胆固醇的摄入，建议摄食含淀粉、纤维素较多的食物，再加以运动来改善肥胖的情况[10]。但现今看来这种饮食和运动疗法并不能降低肥胖的发病率[11]。另外，肥胖人群中普遍存在IR和高胰岛素血症[12]。但现今，肥胖与高胰岛素血症的因果关系尚未阐明。争论的焦点如下：

1.1.1肥胖引起IR进而导致高胰岛素血症 动物实验中破坏胰岛素信号传导以及人体中胰岛素信号传导的单基因突变所引起的IR均可以引起高胰岛素血症，进而诱发糖尿病的发生[13-14]。一方面，有研究阐明，肥胖引起游离脂肪酸的增加可以通过异位脂质蓄积造成“脂毒性”而诱发机体出现IR[15]。另一方面，脂肪量的增加可能导致糖皮质激素的合成与分泌[16]，或者产生致炎因子抑制外周组织对于胰岛素的敏感性[17-18]。但既往研究证明，不同的脂肪酸依赖于鞘脂类合成的不同机制来诱导IR[19]，抑制鞘脂的合成或许是一种新型治疗IR的出路。

1.1.2高胰岛素血症引起IR进而导致肥胖 胰岛素除了控制血糖水平外，还在脂质摄取，脂解和脂肪形成中起作用[20]。胰岛素的过度分泌是动物模型中饮食诱导肥胖的生理因素[21]。有研究通过控制啮齿动物INS1和INS2基因的表达来说明病理性高胰岛素血症会诱发肥胖症及其并发症[22]，早期控制胰岛素过多的分泌可对饮食诱导的肥胖提供长期保护[23]。此外，T2DM患者使用外源性胰岛素治疗时，虽然部分改善了患者的血糖情况，但也会导致医源性高胰岛素血症，与此同时明显增加了体重，以脂肪含量增加为主[24]。

两种说法都有充分的证据支持，但由于高胰岛素血症与IR之间的联系太过紧密，故其因果关系尚不得而知，或许两者为伴生状态，又或者是否与人群本身的基础状态相关？如肥胖人群由于脂毒性导致IR进而引起高胰岛素血症，而消瘦人群或正常体重人群首发代偿性的高胰岛素血症，导致过剩的营养物质在脂肪组织中堆积导致肥胖，一旦超过限制，产生脂毒性，再引发IR。当然，这仍需要进一步的临床实验来佐证。但有一点不争的事实，高碳水化合物的饮食方式与肥胖、糖尿病、心血管风险相关[25]，而高碳水化合物摄入决定了高的胰岛素需求。

1.2T2DM人群与高胰岛素血症 以往的观点认为，T2DM高血糖的发生是由于胰岛β细胞功能障碍，不能再产生足够的胰岛素来调控血糖。但现在看来，或许T2DM晚期会出现β细胞功能的耗竭，而在糖尿病早中期，胰岛素的分泌反而是增加的，肥胖和糖尿病患者相较于正常人群，其空腹胰岛素水平是升高的，而不是餐后不能分泌足够的胰岛素[26]。有学者提出T2DM患者由于能量持续摄入过多，骨骼肌产生IR，产生高胰岛素血症，造成肝脏脂肪堆积，进而肝脏IR导致肝糖生成，刺激胰岛素分泌(肝脏循环)，游离脂肪酸的增加使得胰岛β细胞应答进餐时血糖的效率降低，导致餐后高血糖，进一步刺激胰岛素的分泌(胰腺循环)[27-28]，形成高胰岛素血症的双恶性循环。另外，有研究发现，在胃旁路手术之后，高胰岛素血症与T2DM同时纠正，而与胰岛素敏感性、血糖、游离脂肪酸水平无关，提出高胰岛素血症或许是T2DM的病因[26, 29]。也有报道，部分T2DM患者高胰岛素血症可能是由于胰岛素原内在处理缺陷所致，导致不成熟的胰岛素前体释放增加[30]或肝脏清除胰岛素的功能障碍[31]。

1.3伴发高胰岛素血症的其他情形 临床上，患者外源性胰岛素的不合理使用或是T2DM患者高胰岛素血症的另一个原因。正常非肥胖人群的病态饮食，能量摄入过多过频，可能会导致暂时的医源性高胰岛素血症。多囊卵巢综合征中的高胰岛素血症，已有报道说明其是由于基础胰岛素分泌增加和肝胰岛素受体异常导致清除率降低两者相结合的结果[32]。另外是较少情况的A、B、C型IR所产生的高胰岛素血症，A型IR是由于基因突变导致胰岛素受体数目的下降或者受体亲和力下降，产生严重的IR、从而导致餐后高血糖，甚至由于高胰岛素血症导致餐前低血糖[33]；B型IR是由于血液中存在的胰岛素受体抗体(AIRA)所导致的极度IR，高血糖状态无法缓解进而刺激产生更多的胰岛素，形成恶性循环，导致严重高血糖及严重的高胰岛素血症，伴发严重的黑棘皮样变，部分表现为严重的低血糖，可能与AIRA的滴度较低或者其具有模拟胰岛素样作用有关[34-35]；C型IR是由于受体后胰岛素信号转导异常，如胰岛素受体底物，PI3K通路等相关因子的缺陷[36]致使发生极度的IR，进而导致高胰岛素血症的状态。

而胰岛素，除了作为体内唯一降糖的激素外，对体内几乎所有器官包括脂肪组织、骨骼、肝脏、肾脏、大脑、肌肉、心血管均有影响[9, 37-38]。但长期暴露于过多的营养素下，会使胰岛β细胞分泌胰岛素的浓度曲线右移，导致IR，同时高胰岛素血症还会导致糖耐量降低[39]。因此，准确识别并加以指导治疗非胰岛素瘤相关的高胰岛素血症人群或是降低糖尿病发病率的有效措施。

2 持续性高胰岛素血症的相关危害

2.1对脂肪组织、肝脏的影响 一方面，高胰岛素抑制脂肪分解并促进脂肪细胞中的脂肪生成[20]。研究发现，虽然棕色脂肪组织可防止饮食引起的肥胖并改善胰岛素敏感性，但持续存在的高胰岛素血症可以通过降低褐色脂肪细胞的特定特征(例如UCP1，PGC1α的表达、增强的线粒体代谢活性)降低褐色脂肪细胞的胰岛素敏感性[40]。另一方面，高胰岛素血症会促进脂肪组织炎症，从而加剧代谢过程的破坏，例如白色脂肪组织(WAT)中的脂肪酸的从头合成[41]。胰岛素可以将葡萄糖转化为糖原、脂肪，但外周脂肪组织储存多余能量的能力有限，最终造成IR，代偿性胰岛素分泌增多，高胰岛素血症可以导致肝脏异位脂肪堆积，而非酒精性脂肪肝与代谢紊乱并发症风险增加相关，主要包括缺血性卒中、高血压、糖尿病、慢性肾脏病、心律失常等[42]。

2.2对骨骼肌、心肌的影响 骨骼肌的选择性IR可以导致动脉粥样硬化血脂异常和非酒精性脂肪肝[43]。能量的过度摄入，使得骨骼肌、心肌产生瞬时IR，剩余的营养物质会被储存到脂肪组织[44]。空腹胰岛素升高和IR引发的糖耐量异常，已有实验证明早期将会导致左心室结构改变并影响舒张功能[45]。另外，外源性的胰岛素治疗使得心肌摄取葡萄糖的能力增加3倍[46]，造成心肌异位脂肪堆积。有研究证明，心外膜组织的脂肪含量与代谢综合征强相关[47]，也侧面证明了持续性高剂量胰岛素治疗可能会对心肌造成损害。

2.3对脉管系统的影响 高胰岛素血症使得胸主动脉表现出对血管紧张素Ⅱ介导的收缩的过度反应和乙酰胆碱介导的舒张功能受损[48]。导致血压的升高，加重了心脏的负担。在动物实验中证实，敲除肝脏胰岛素受体，造成IR，足以产生血脂异常并造成代谢综合征相关的动脉粥样硬化风险增加[49]。此外，高胰岛素造成血管内皮的损伤[44]，加重血管壁脂质沉积，难免造成下肢血管的闭塞以及动脉粥样硬化斑块的形成。

2.4钠、钾相关心血管风险 胰岛素通过与体内血糖情况相互作用刺激多种肾脏钠转运蛋白如上皮细胞Na+通道、Na+-H+交换、Na+-K+-ATP酶通道来防治钠盐的过度丢失[50]。多巴胺可以通过肾近端小管上D1受体激活，抑制钠转运蛋白而导致钠排泄[51]，研究证明，慢性高胰岛素血症可造成D1受体数量减少以及与G蛋白偶联障碍，从而导致钠潴留以及肥胖症和T2DM的高血压[52]。在急性冠脉综合征发作期间，IR增加，且血清K+水平短暂降低，其程度与葡萄糖水平始终呈正相关[53]，高胰岛素水平可以引起心脏交感神经活动增强，血清钾水平降低[54]，进而导致QTc间期延长，此指标与冠心病和猝死的风险增加相关[55]。

2.5药物及其他方面 尽管基础胰岛素的应用在一定程度上减少了新发糖尿病, 但大多数大型观察性研究也表明，强化胰岛素治疗与心血管风险增加和死亡率恶化之间存在强烈的剂量依赖关系[56]，同时增加了低血糖事件的发生率。ADVANCE研究中表明，严重的低血糖与主要的大血管风险密不可分(HR：2.88，95%CI2.01-4.12)[57]。此外，在女性中，IR和高胰岛素血症可以刺激卵泡膜细胞增生产生多囊卵巢[58]，也可以直接或者间接刺激卵巢上皮细胞产生雄激素，并减少肝脏中性激素结合球蛋白的产生，造成黑棘皮样变和高雄激素血症，并引发排卵功能障碍及相关皮肤症状，如多毛，痤疮等[59]。 故而持续性高胰岛素血症人群的早期识别和有效干预对于糖尿病以及糖尿病前期患者的预后有着重要的意义。

3 高胰岛素血症人群的管理

最近，已有研究证明控制体内胰岛素的水平，有助于降低肥胖人群、糖尿病前期以及糖尿病患者的心血管风险，改善其预后，且在动物模型中特异性降低高胰岛素血症或可以预防和逆转肥胖[21]。本文总结了最近研究中较为行之有效的方法以供参考。

3.1生活方式干预 生活方式的干预对于肥胖、糖尿病前期以及糖尿病患者来说都是最基本的措施。因体重和脂质稳态对循环胰岛素的细微变化实际上比葡萄糖稳态更敏感[12]，故而控制体重与血脂异常能较好的控制循环胰岛素的变化，减少血糖的波动。一项前瞻性研究表明，生活方式的深入干预与一系列非心血管事件的健康益处有关，包括改善血糖、血压和血脂，减少药物使用，此外，对于生活质量，活动能力和睡眠质量的改善也是有好处的[44]。一方面，欧洲糖尿病指南推荐关注于食物组而不是复合饮食仅单一限制能量的摄入，通过减少某种食物组的摄入来实现能量摄入的减少[60]。因葡萄糖是刺激胰岛素分泌的主要来源，在临床上，用单/多不饱和脂肪替代饮食中的碳水化合物可显着降低全天胰岛素浓度，而不会对肥胖，IR的肥胖人群的血脂产生不利影响[61]。另一方面，近年来，T2DM的管理策略由以血糖为中心转变为以体重为中心。2018年一项糖尿病缓解临床试验(DIRECT)证明积极的饮食限制管理进行减重可以缓解糖尿病的症状[62]。

3.2药物治疗 对于2型糖尿病人群，二甲双胍的一线治疗作用不可动摇，其在控糖减重方面有显著的效果；α糖苷酶抑制剂抑制肠道葡萄糖的吸收，减少胰岛素的分泌，近年来也发现其能够改善肠道菌群，有肠道的获益[63]。另外，最新指南推荐的钠-葡萄糖共转运蛋白-2 (SGLT2)抑制剂对T2DM患者有多种有益的作用，包括降糖、减重、降压，以及降低主要不良心血管事件的风险[64-65]；胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂是最近的糖尿病和心脏病学治疗指南推荐的用于治疗成人T2DM的二线治疗选择，在IR的改变，降低低血糖风险，体重减轻，血压降低，脂质分布改善以及对心脏和血管内皮方面有直接获益[66]。对于肥胖人群(BMI≥30 kg/m2)，多数为糖耐量受损患者，也有证据表明使用药物辅助减重后有大血管的获益，这也为临床医生提供了新的治疗方案，但SGLT2I与GLP-1受体激动剂引发酮症酸中毒的风险增加数倍，使用时应及时随访患者情况。

3.3限制胰岛素的使用 对于糖尿病患者来说，限制外源性胰岛素的不合理或过度使用或是一个趋势，这冲击着以往强化胰岛素治疗的观点。有研究表明糖尿病患者胰岛素注射部位皮下脂肪的增生，导致体重的增加，以及脂肪的生成，同时脂肪肝的发病率明显增加(如前所述)。此外，胰岛素强化治疗与死亡、再梗死或中风的综合风险显著增加相关(HR1.78，95%CI1.14-2.40)[67]。低血糖事件的频发牵涉到外源性胰岛素的适配问题。故而近年来，T2DM患者胰岛素的使用受到了质疑，其使用剂量甚至该不该使用引起了极大的关注。

此外，代谢手术可以实现持久的减肥，预防T2DM，改善总体血糖控制，同时显著降低T2DM的发生率，并降低死亡率[68]，但其有创性以及术后的并发症如倾倒综合征、骨质疏松等限制了其广泛的应用。

总的来说，本文就除胰岛素瘤以外的高胰岛素血症人群进行了一番概述，如前所述，持续性高胰岛素血症通常伴随糖耐量受损，这使得“糖尿病备用军”队伍逐年壮大， 2型糖尿病患者早中期胰岛素内源性代偿性增高以及医源性胰岛素的过度使用也应是我们关注的对象。从高胰岛素血症这一源头抓起，对于改善糖尿病前期以及糖尿病患者大血管和微血管并发症的预后有着毋庸置疑的作用；另外从不同方面总结阐明了持续性高胰岛素血症的危害，如在脂肪组织、肝脏组织、心血管、肾脏，电解质稳态等方面的不利作用，这对于我们认识了解高胰岛素血症是必不可少的一环；最后本文总结了现今研究中对于高胰岛素血症的多种有效干预措施，可以看出低碳水化合物饮食以及体重的有效管理是应对高胰岛素血症不可或缺的策略，减少食物、葡萄糖对于胰岛素分泌的刺激，高蛋白低碳生酮饮食、减少胰岛素的产生，但由于患者的依从性不足，主观因素过多，现研究中缺乏大型的随机对照研究，这需要我们进一步的研究探索。此外，运动疗法是管理高胰岛素血症人群的重要手段，不管是对于肥胖人群还是糖尿病患者来说都是有益的，增加胰岛素敏感性、改善饮食结构，逆转病态饮食方式，必要时配合药物治疗或代谢手术治疗，糖尿病患者限制胰岛素的不合理使用，避免医源性高胰岛素血症的发生。从根源上解决问题，抓住高胰岛素血症这一源头，或是降低糖尿病新发的重要措施。