复合小剂量右美托咪定时舒芬太尼抑制老年患者气管插管的半数有效浓度*

刘鉴， 杨扬，吴论，陈志毅，尹晴

1中山市中医院麻醉科(广东中山 528400)； 2广东省中医院麻醉科(广东广州 510120)

随着老龄化社会的到来，需要手术的老年患者日益增多，给麻醉医生围术期管理带来巨大的挑战，尤其是麻醉诱导期间气管插管引起的血流动力学改变，潜藏着巨大的风险。α2肾上腺受体激动剂右美托咪定及阿片类镇痛药舒芬太尼能够有效抑制全麻诱导时气管插管引起的心血管反应，维持血流动力学平稳[1-2]。既往文献报道了不同条件下舒芬太尼对抑制老年患者气管插管的半数有效浓度(EC50)研究等[3-4]，但鲜有研究报道两者联合应用时舒芬太尼抑制老年患者气管插管心血管反应的EC50。为此，本研究拟探讨全麻诱导前静脉注射小剂量右美托咪定时舒芬太尼抑制老年患者气管插管心血管反应的EC50，以期为老年患者麻醉诱导方案提供更加优化的数据参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究已通过中山市中医院医学伦理委员会批准，并与患者或家属签署知情同意书。选择2019年1—6月择期行全身麻醉下腹部手术的老年患者，性别不限，年龄66～75岁，ASA分级Ⅰ～Ⅱ级，随机分为舒芬太尼组(S组)和小剂量右美托咪定复合舒芬太尼组(DS组)。排除标准：术前合并严重心血管系统疾病，胃食管反流病及哮喘病史，肝肾功能异常，合并内分泌疾病，电解质紊乱，既往有滥用麻醉性镇痛药史，异常手术麻醉史，药物过敏史，双上肢动脉血压有差异、Mallampati分级Ⅲ或Ⅳ级，张口度<2.5 cm者。

1.2 麻醉方法 所有患者无术前用药，均采用丙泊酚-舒芬太尼全凭静脉麻醉。入室后采用MP40 Intellivue监测仪常规监测无创血压、心电图、心率(heart rate，HR)、血氧饱和度、呼气末二氧化碳分压，脑电双频指数(bispectral idex，BIS)Vista监测仪监测镇静深度。同时开放静脉通路，以4～6 mL/(kg·h)的速度持续输注乳酸钠林格溶液。测试Allen试验阴性后1%利多卡因局麻下行桡动脉穿刺并连接动脉传感器监测平均动脉压。选择合适型号的气管导管，气管导管前端均匀涂抹丁卡因胶浆。麻醉诱导前纯氧去氮5 min，同时S组单次静脉注射10 mL生理盐水(2 mL/min恒速输注，5 min注射完毕)，DS组单次静脉注射0.1 μg/kg右美托咪定(加生理盐水稀释至10 mL，2 mL/min恒速输注，5 min注射完毕)。注射完毕后相继靶控输注血浆靶浓度为2.5 μg/mL丙泊酚(March药代动力学模型)和预设浓度的舒芬太尼(Bovill药代动力学模型)。当镇静警觉评分≤2时，静脉注射顺式阿曲库铵0.2 mg/kg，辅助呼吸。当丙泊酚与舒芬太尼血浆浓度与效应室浓度平衡且BIS<60时，由同一位经验丰富的麻醉医师(工作时间>5年)行气管插管术。连接麻醉机和气体监护仪，设置新鲜气流量1～2 L/min，潮气量6～7 mL/kg，呼吸频率12次/min，使呼气末二氧化碳分压维持在35～45 mmHg。

1.3 序贯法 舒芬太尼目标靶控效应室浓度参考舒芬太尼抑制单腔气管插管反应的EC50为0.32 ng/mL[5]，采用序贯法[6]测定。本研究为抑制心血管代偿功能较弱的老年患者气管插管反应，结合序贯法初始浓度设置原则，则其降低一个梯度为0.29 ng/mL，随后的浓度按序贯法原则确定：即前一例患者气管插管反应阳性，则下一例提高1个浓度梯度，否则降低1个浓度梯度，各相邻浓度之间比值为1∶1.1。出现7个阴性阳性拐点即交叉点时终止研究。气管插管反应的阳性标准：气管插管后2 min内平均动脉压超过基础值20%或HR>90次/min。

1.4 剔除标准 (1)插管时间>30 s或一次插管不成功；(2)诱导期间低血压(舒张压<80 mmHg)、心动过缓(HR<50次/min)，分别静脉给予去氧肾上腺素50 μg或阿托品0.5 mg处理；(3)插管后，HR>120次/min或血压>180 mmHg；(4)诱导期间新发的心律失常；若出现上述任何一种情况剔除本研究，下一例患者继续设定相同的舒芬太尼靶浓度。

2 结果

2.1 纳入情况 本研究中两组患者第1例舒芬太尼浓度均采取0.29 ng/mL，预实验结果显示：舒芬太尼效应室浓度S组和DS组分别于降至0.26 ng/mL及0.24 ng/mL时开始发生气管插管心血管反应，以其上一级浓度的患者作为试验第1例，结果显示S组入选30例，在诱导过程中发生低血压1例，心动过缓1例，插管过程中2例出现血压>180 mmHg，经处理后剔除出本研究。第30例患者试验时出现第7个交叉点，试验终止，实际上26例患者纳入序贯分析(图1)。DS组入选28例。在诱导过程中发生低血压2例，心动过缓1例，经处理后剔除出本研究。第28例患者试验时出现第7个交叉点，试验终止，实际上25例患者纳入序贯分析(图2)。两组患者一般情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

图1 S组舒芬太尼抑制老年患者气管插管反应序贯图

2.2 序贯资料 Probit回归模型检验得出：丙泊酚效应室浓度2.5 μg/mL下舒芬太尼抑制老年人气管插管心血管反应的EC50为0.246 ng/mL，95%CI为0.231～0.261 ng/mL。全麻诱导前复合静脉注射小剂量右美托咪定时舒芬太尼抑制老年人气管插管心血管反应的EC50为0.238 ng/mL，95%CI为0.221～0.253 ng/mL。两组EC50比较差异无统计学意义(P>0.05)。

图2 DS组舒芬太尼抑制老年患者气管插管反应序贯图

表1 两组患者一般情况比较

3 讨论

由于气管插管会引起上呼吸道的强烈刺激，进而引起交感神经兴奋并释放一系列儿茶酚胺类物质，导致患者平均动脉压和HR的剧烈升高。虽然短暂的高血压和心动过速对年轻患者几乎没有影响，但由于老年患者的心血管结构和功能储备能力、药物代谢功能日益受损以及自身并存心脑血管等各种疾病对器官功能的损害，气管插管引起的血流动力学剧烈波动可能严重威胁其生命[7]。因此，麻醉医师在气管插管过程中减弱老年患者的交感肾上腺素反应，同时又不引起心血管系统的严重抑制，维持麻醉诱导期间的血流动力学稳定尤为重要。

许多药物被应用于减轻气管插管期间剧烈的心血管反应，如阿片类镇痛药、静脉麻醉药、局部麻醉药、β受体阻滞剂、α2肾上腺受体激动剂等，其中阿片类镇痛药应用最为广泛，但大剂量可能引起术后呼吸抑制、胸壁僵直等不良反应。舒芬太尼是常用的强效阿片类镇痛药，诸多研究表明其可以有效减轻成人及儿童气管插管时有害的心血管反应[8-9]。全凭静脉靶控输注是基于药代动力学和药效动力学原理，通过调节目标药物效应室或血浆浓度来控制麻醉深度，使静脉麻醉的调控更方便、精确。研究表明，在老年患者诱导期间，相比效应室浓度靶控输注，采用血浆浓度靶控输注能够更好地维持血流动力学稳定及减少不良反应的发生[10]。老年患者身体机能减退，循环波动对各器官系统的功能影响更显著。因此探讨老年患者气管插管时靶控输注舒芬太尼的EC50很有意义。

右美托咪定是一种高选择性、高特异性α2肾上腺受体激动剂，具有剂量依赖性的镇静、镇痛、抗焦虑、抗交感等作用，能有效抑制围麻醉期间的应激状态，维持血流动力学平稳，已被广泛应用于临床，其临床常用剂量为0.5～1.0 μg/kg，静脉缓慢注射至少10 min[11]。但Shen等[12]研究表明，与较大剂量0.5 μg/kg相比，麻醉诱导前单次静脉输注小剂量(0.1 μg/kg)右美托咪定可以有效抑制女性患者麻醉诱导期间舒芬太尼引起的呛咳反应，不引起严重的心动过缓及低血压，且不需要静脉泵注，安全简便。Kunisawa等[13]研究发现与单独使用芬太尼相比，复合使用低剂量的右美托咪定和芬太尼在麻醉诱导时能够抑制麻醉诱导所引起的血压降低，有效减轻气管插管血流动力学的过度应答。因此本研究选用小剂量右美托咪定，观察其在全麻诱导复合丙泊酚静脉靶控输注时对舒芬太尼EC50的影响。

本试验测定结果显示全麻诱导前予小剂量右美托咪定，且丙泊酚血浆靶浓度2.5 μg/mL下舒芬太尼抑制老年人气管插管心血管反应的EC50为0.238 ng/mL，未复合小剂量右美托咪啶时舒芬太尼抑制老年人气管插管心血管反应的EC50为0.246 ng/mL，两组EC50比较虽差异无统计学意义，但有一定的下降趋势。以往研究结果显示，丙泊酚麻醉下舒芬太尼抑制老年人McGrath视频喉镜下气管插管反应的EC50为0.194 ng/mL[3]，舒芬太尼抑制老年患者双腔气管插管反应的ED50是0.331 μg/kg[4]。本研究结果低于年轻患者单腔气管插管及老年患者双腔气管插管时舒芬太尼浓度，符合老年患者与年轻患者药理学上的差异及双腔气管插管时患者应激反应更为剧烈的特点，亦可能与本研究诱导前复合应用小剂量右美托咪定有关。研究结果高于McGrath视频喉镜下老年患者气管插管剂量，可能与气管插管时所选择的普通喉镜有关。李岳振等[14]研究发现在复合咪达唑仑及依托咪酯麻醉诱导时舒芬太尼阻断老年患者气管插管时心血管反应的ED50为0.363 μg/kg，与本研究结果不一致，是因为与舒芬太尼给药方式不同及麻醉诱导时复合不同麻醉镇静药有关。

综上所述，全麻诱导前静脉给予小剂量右美托咪定未能明显降低丙泊酚麻醉下舒芬太尼抑制老年患者气管插管心血管反应的EC50，但有下降趋势，本课题组下一步将致力于观察应用稍大剂量右美托咪定时对舒芬太尼抑制老年患者气管插管心血管反应的EC50的对比研究，并测定其对老年患者诱导期间血流动力学及围术期炎症因子的影响。