惠州市2016—2018年手足口病流行病学及病原学变化分析*

谢中勇， 卢远达， 杨坤祥， 宋足琼

惠州市妇幼保健计划生育服务中心(惠州市第一妇幼保健院)儿二区(广东惠州 516007)

手足口病(HFMD)是一种儿童常见传染病，由肠道病毒(EV)感染引起，多见于5岁以下儿童。手足口病在我国各地全年均有发生[1]。EV属于小RNA病毒科肠道病毒属。手足口病由EV引起，主要致病血清型包括柯萨奇病毒(CV)A组4～7、9、10、16型和B组1～3、5型，埃可病毒(echovirus)的部分血清型和肠道病毒71型(EV71)等,其中以CVA16和EV71最为常见，CVA6、CVA10感染近年有增多趋势。各型EV之间无交叉免疫力[2-5]。近年来,CVA6 也与手足口病的暴发流行密切相关。手足口病不仅给患者带来了身体与精神上的痛苦,同时也给个人、家庭、社会带来了较重的经济损失[6]。现统计2016—2018惠州市手足口病流行病学及病原学变化报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年1月至2018年12月“全国传染病信息报告管理系统”报告的惠州市手足口病例和我院实验室诊断病例。

1.2 方法

1.2.1 病例定义 诊断标准根据国家卫健委《手足口病诊疗指南(2010 年)版》和第7版《实用儿科学》。采集病原学均经过医院医学伦理委员会审查批准与患者监护人签署知情同意书。临床诊断病例是发热伴手、足、口、臀部皮疹典型病例，部分病例可无发热。其中重症病例符合以上条件：出现神经系统受累、呼吸及循环功能障碍，主要表现为无菌性脑膜炎、脑炎、脑干脑炎、脑脊髓炎、急性迟缓性麻痹、肺水肿/出血和心肺功能衰竭等；实验室检查可有外周血白细胞增高、脑脊液异常、血糖增高，脑电图、脑脊髓磁共振、胸部 X线、超声心动图检查出现异常。

1.2.2 方法 用消毒棉拭子轻轻插入患儿肛门2～3 cm，再轻轻旋转着拔出，立即放入含 3～5 mL病毒保存液的带外螺旋盖的病毒试管中。低温离心机离心，离心后，在生物安全柜中吸取上清液至 2 mL无菌外螺旋盖冻存管中。病原学标本经核酸提取后，需进行人肠道病毒(通用)、EV71、CVA16、CVA6等4项病毒核酸检测。

1.2.3 结果判断 阈值设定原则以阈值线刚好超过正常阴性对照扩增曲线的最高点，结果显示阴性为准，或可根据仪器噪音情况进行调整。具体判断标本的检测结果以试剂说明书为准，需要结合CT值和扩增曲线综合判断。

2 结果

2.1 手足口病哨点监测结果 2016—2018年惠州市手足口病哨点监测结果提示，检测总例数、病原体阳性例数差异无统计学意义(2=0.130，P=0.937)。EV71、CVA16占比逐渐下降，CVA6及其他肠道病毒占比逐渐上升，2017—2018年已经占超过50%，CVA6及其他肠道病毒成为惠州市手足口病的优势致病病毒株，差异有统计学意义(2=187.273，P<0.05)。见表1。

表1 2016—2018年惠州市妇幼保健计划生育服务中心监测结果 例(%)

2.2 重症手足口病患儿分析 2016—2018年在惠州市第一妇幼保健院住院的重症手足口病患儿82例作为分析(表2)，其中按性别分类：2016年36例(男22例，女14例)，2017年28例(男21例，女7例)，2018年18例(男12例，女6例)。按病原学分类，EV71组56例(男38例，女18例)，年龄在10个月至3岁，平均(1.63±0.64)岁；非EV71组26例(男17例，女9例)，年龄在11个月至3岁，平均(1.82±0.75)岁；两组儿童在性别(2=0.049，P=0.852)和年龄(t=-1.184，P=0.240)等一般情况方面差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表3。

表2 2016—2018年惠州市妇幼保健计划生育服务中心重症手足口病例数、性别分类 例

表3 2016—2018年惠州市妇幼保健计划生育服务中心重症手足口病病原学分类 例

EV71组在白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、血糖、乳酸、住院时间、住院费用方面均显著高于非EV71组(P<0.05)。EV71组与非EV71组在氨基末端B型钠尿肽前体(NT-proBNP)、IgG、IgA、IgM方面差异无统计学意义(P>0.05)，见表4～6。

表4 两组患儿炎症指标、BNP结果比较

表5 两组患儿免疫球蛋白与补体结果比较

表6 两组患儿血糖、血乳酸结果比较

2.3 两组住院时间、住院费用比较 EV71组在住院时间、住院费用高于非EV71组(P<0.05)。见表7。

表7 两组患儿住院时间、费用比较

3 讨论

手足口病是因多种EV引起的常见传染病，属于全球性传染病，在世界范围内均有发生记录。手足口病严重影响着我国幼儿新生代的身体安全健康，对于提高我国人口的身体素质有着极大威胁[7]。近几年我国手足口病病原体中EV71 仍为优势株,有学者报道EV71、柯萨奇病毒A16型(CV16)和柯萨奇病毒A6型占比为82.92%[8]，在重症病例中，EV71引起重症手足口病占70.05%，CV16占10.60%，其他EV感染类型占19.25%[9]。而在死亡病例中，病原学检测结果显示因EV71引起的死亡占79%[10]。

惠州市妇幼保健计划生育服务中心是惠州市重症手足口病收治的定点医院，从2016—2018年该院收治的重症手足口病分析情况来看，与南方城市的发病情况相近[11]。重症手足口病与白细胞增高，中性粒细胞过度活化有关，从而发生过度促炎反应，结果与学者Junger等[12]证实抑制中性粒细胞脱颗粒、减少黏附因子及活性氧的产生，也与学者Chen等[13]促进中性粒细胞的凋亡，还通过三磷酸腺苷和刺激腺苷A2a减低中性粒细胞活性可以减轻炎症反应相符。CRP 是肝细胞合成的一类非特异度急性时相反应蛋白，PCT 是机体炎症反应程度重要监测指标。炎症介质PCT、CRP的级联激活及分泌对手足口病患儿体内的瀑布式炎症反应具有重要作用，分泌进入血液循环的炎症介质同时还会造成全身多个脏器发生功能损伤、增加多器官功能障碍的发生风险[14-15]，与徐仲良等[16]结果一致。机体免疫功能紊乱会影响机体对多种毒物等的清除，会使人体促炎与抑炎反应进一步失衡。B 淋巴细胞分泌 IgA、IgG、IgM，补体活性升高，共同发挥免疫应答功能[17-18]。抗病毒除细胞免疫外，体液免疫也发挥重要作用。B淋巴细胞经CD3+CD4+T淋巴细胞辅助作用活化为浆细胞，尤其IgM是体液免疫中出现最早的抗体，参与初始免疫应答[19]，部分学者报道从免疫再平衡入手，通过阻断重症手足口病发病发展过程，缓解神经免疫介导的病理生理进程[20]。本次研究中发现，两组患儿 IgA、IgG、IgM均有增高，但三者水平差异无统计学意义(P>0.05)，可能与部分患者使用丙种球蛋白而影响免疫水平有关[21]。

血清NT-proBNP是一种由 32 个氨基酸肽链组成的多肽类神经激素，主要由心室肌细胞分泌的脑钠肽前体受到心肌细胞的刺激后在蛋白酶作用下裂解产生，主要参与人体的各种生理功能，对于维持心脏结构和功能、减轻心脏负荷具有重要作用[22]。临床可通过其水平来对心血管状态进行评估，研究表明，手足口病时常有心肌损害，左心室容积增加和压力负荷过重刺激心室肌细胞分泌[23]。本研究两组NT-proBNP均明显增高，说明多种EV均引起人体循环功能障碍。乳酸作为重症手足口病的指标之一，是循环功能的表现。杜潘艳等[24]分析手足口病患儿的外周血的乳酸水平，发现EV71组患儿乳酸水平显著高于非EV71组，且乳酸水平与感染程度呈正相关，认为手足口病患儿乳酸水平对准确评估病情严重程度和治疗有重要价值。血糖为重症手足口病交感神经兴奋的指标之一，可能与机体通过神经-内分泌一系列变化，包括细胞因子的变化，从而提高的神经源性的交感神经兴奋有关。EV71感染仍是重症手足口病的主要病原，其感染显著增加医疗负担和更多消耗医疗资源，与Wang等[25]在上海市和Gan等[26]对江苏省农村地区的报道相一致，呼吸道感染和手足口病常可合并发生[27]，从而影响住院时间。

综上所述，惠州市重症手足口病(EV71组)在白细胞、中性粒细胞、CRP、PCT、血糖、乳酸、住院时间、住院费用均显著高于惠州市重症手足口病(非EV71组)，提示EV71感染的重症手足口病在病情严重度、消耗医疗资源等方面比其他EV显著增大，这也是手足口病防治亟需解决的问题，也是今后公共卫生与临床防治的主要方面。