免疫检查点抑制剂的相关不良反应

魏 龙，颜秉翔*

（南京市高淳人民医院，江苏 南京 211300）

当前恶性肿瘤的主要治疗方式包括手术切除、放射疗法和药物疗法。近年来，以免疫检查点抑制剂成为肿瘤免疫治疗受到了学界的极大关注。传统细胞毒类抗肿瘤药物与免疫检查点抑制剂的作用机制不一样，因为其不良反应的发生特征也有差异，对于临床应用中出现的药物相关不良事件，应得到有效管理。免疫检查点抑制剂通过阻断T细胞负性调控信号达到解除免疫抑制的作用，但从而也会引起正常的免疫反应变强，既而导致免疫系统发生耐受失衡，从而出现自身免疫样的炎症反应，称之为免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）[1]。

1 皮肤免疫相关不良反应

免疫检查点抑制剂的皮肤毒性主要是由T细胞介导，但是其机制仍不明确。PD-1/PD-L1药物在免疫治疗中发生的皮肤免疫相关不良反应大多是轻微、可逆的，且通过支持治疗可以得到控制[2]。通过早期识别、限制毒性和剂量，可以使不良反应对患者的健康造成的影响减低。但这些不良反应的发病时间相较于其他受累的器官时间更短。发生其风险与PD-1/PD-L1单抗治疗恶性肿瘤方案的剂量呈现直接相关。大多数情况下，皮疹具有自限性，仅有很少的患者会受到3级及以上毒性的影响。

免疫检查点抑制剂治疗后，最常见的皮疹是斑丘疹。瘙痒症是PD-1/PD-L1药物常见的皮肤免疫相关不良反应，且对患者的生活质量造成严重影响。在治疗数周后可以出现苔藓样皮炎，治疗主要还是通过外用糖皮质激素。

白癜风主要发生在使用抗PD-1/PD-L1抗体治疗黑素瘤的患者中。发生色素沉着的原因可能是因为细胞毒性T细胞对黑色素瘤进行免疫反应中产生不同的表位或抗原发生交叉反应，相较于正常的黑色素细胞[3]。因为通过几个月的治疗后，病情可能恶化，甚至会引起瘙痒，所以很有必要进行适当的教育和治疗。其中罕见的皮肤免疫相关不良反应有：中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis）、史蒂文·约翰逊综合征和嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms）、急性发热性中性粒细胞增多性皮肤病（acute febrile neutrophilic dermatosis）[4]。

2 胃肠道免疫相关不良反应

通过治疗后免疫检查点抑制剂出现的最常见的胃肠道相关不良反应是腹泻，其中可能是机制是潜在结肠炎症。胃肠道免疫相关不良反应中，特别是给予毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂后最明显的不良反应为胃肠道反应。其中其引发的症状表现有：轻度腹泻、严重结肠炎、肠穿孔等。不同的免疫检查点抑制剂发生腹泻的几率是不同的，一般认为抗PD-1和抗PD-L1治疗后发生腹泻的几率低于CTLA-4的几率[5]。

接受免疫检查点抑制剂治疗的患者在没有使用糖皮质激素和（或）TNF-α抑制剂的情况下，发生严重感染的风险较低。但需要排除潜在的传染病因。中度腹泻出现严重症状或腹痛的患者通过腹部影像学检查可以为临床诊断提供有用信息。随谈使用腹部CT平扫对使用免疫检查点抑制剂引起的结肠炎不具有敏感性和特异性，但是仍旧可以排除某些并发症。

3 内分泌免疫相关不良反应

内分泌系统发生的不良反应常为迟发的，且内分泌功能的恢复需要较长的时间，因此对于内分泌系统的不良反应需要早期识别并给予恰当的处理，若不及时处理甚至会危及生命。内分泌不良反应主要包括有垂体炎、甲状腺功能异常，比较少见的有原发性肾上腺皮质功能减退、甲状旁腺功能减退和自身免疫性糖尿病[6]。甲状腺功能异常更容易由抗PD-1单抗引起，临床表现为甲减、甲亢和甲状腺炎等。

4 其他免疫相关不良反应

免疫检查点抑制剂引起免疫性肝炎的发生率不到5%。使用免疫检查点抑制剂出现典型急性胰腺炎并不常见，但出现单纯的胰酶升高却很常见，但是并不发生腹痛和胰腺的影像学变化。有报道称在免疫检查点抑制剂治疗后的几个月会发生免疫介导的胰腺炎伴胰腺功能不全。

PD-1抑制剂引发的肺不良反应会导致罕见的致命性不良事件，表现为：呼吸困难、咳嗽、发热或胸痛。输注反应常由PD-1抑制剂引起，引起的症状也常轻微且固定，表现为发热、瘙痒、低血压、荨麻疹等。PD-1抑制剂引起的神经不良反应和血液系统不良很少见。神经不良反应包括重症肌无力、格林-巴利综合征等，血液系统不良反应包括溶血性贫血、嗜中性粒细胞减少症和脊髓发育不良等。

5 展 望

近年来，免疫检查点抑制剂已经成为治疗恶性肿瘤的一种新型免疫疗法。医护人员需早期认识和适当处理免疫检查点抑制剂的不良反应，特别是其的剂量减量或治疗中断，以防对患者生活质量造成负面影响。随着我们对免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应的不断认识，我们必定会为其不良反应的预防、诊断和治疗将得到进一步完善。