罗格列酮钠和二甲双胍治疗2型糖尿病的药物经济学评价

席晓宇 谢雯雯 刘琰 黄蓉 陈磊

中图分类号R956

文献标志码A

文章编号1001-0408（2020）02-0212-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.02.16

摘要目的：为临床提供安全、有效、更具经济性的2型糖尿病用药方案建议。方法：构建罗格列酮钠和二甲双胍治疗2型糖尿病的Markov模型，根据2型糖尿病的病情发展特征，用2型糖尿病无并发症、2型糖尿病并发症、死亡等3个状态的动态变化来模拟该疾病的发展。对模型进行回乘分析、队列模拟分析以获取罗格列酮钠和二甲双胍治疗2型糖尿病的长期成本和效果;采用质量调整生命年（QALYs）作为健康产出指标，以糖尿病患者对糖尿病的意愿支付阈值（WTP）12 000元/年判断不同方案的优劣性;对成本、效用和贴现进行敏感性分析，检验分析结果的稳定性。结果：Markov模型成本一效果分析结果显示，罗格列酮钠治疗方案累计成本和健康效用分别为25 164.00元和7.50 QALYs，二甲双胍治疗方案的累计成本和健康效用分别为17 773.36元和7.36 QA-LYs，罗格列酮钠相对于二甲双胍的增量成本效果比（ICER）为50 983.08元/QALYs，大于WTP，因此二甲双胍治疗组为优势方案。敏感性分析显示，2型糖尿病的健康效用值和贴现率对模型的分析结果影响最大，但在本研究设定的敏感性分析范围内，优势方案结果并未改变。结论：对于2型糖尿病患者，在罗格列酮钠和二甲双胍两种方案中以二甲双胍更具成本一效果优势。

关键词 2型糖尿病;罗格列酮钠;二甲双胍;成本一效果;Markov模型;药物经济学

国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation.IDF）的统计资料显示，2017年全球糖尿病患者人数已达4.15亿，其中，中国糖尿病患者人数达1.1亿左右，预计在2045年将达到1.5亿左右[1]。糖尿病的并发症对患者的生命和生活质量造成了极大的威胁，并带来了沉重的经济负担。迅速增长的医疗费用现已成为世界各个国家，尤其是我国这样的发展中国家关注的热点[1-2]，故进行药物经济学研究，筛选安全、有效、更具經济性的2型糖尿病用药方案非常必要。

罗格列酮和二甲双胍同为胰岛素增敏型降糖药物，可通过增加周围组织对胰岛素的敏感性来增加机体对胰岛素介导的葡萄糖的利用，从而降低糖化血红蛋白（HbA.c）水平。相关研究表明，当HbA1c处于7%～11%范围时，二甲双胍可使糖尿病患者的HbArc浓度相对改善10%，并发症的相对风险可降低40%;而根据国内罗格列酮的临床研究报告，对于基线HbA1c均数为8.39%的2型糖尿病患者，其相对改善率为10.73%，并发症的相对风险可降低43%[3]，可见，疗效上罗格列酮略有优势。二甲双胍常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、腹痛和食欲不振等，大多数患者可自行缓解[4-5]，但罗格列酮钠可引起面部和下肢水肿、贫血、肝损害及心力衰竭等不良反应，应引起临床重视[6]。虽然二者的疗效和安全性已有相关研究进行了论述，但对于2型糖尿病长期治疗的经济性如何，目前尚未有定论。目前，国内针对治疗2型糖尿病的药物经济学研究均采用回顾性研究设计的方法，且研究时限较短，均未超过半年，因此无法获得长期的效果指标;并且大多研究以有效率作为效果评价指标，在敏感性分析时，又仅对药品价格进行了敏感性分析[7]，无法真实、全面地反映二甲双胍和罗格列酮治疗2型糖尿病的健康结果和成本支出。Markov模型是一种适合于模拟慢性疾病、且能够同时处理成本和产出的一种卫生经济学模型[8]。本研究基于多项国内相关临床研究，采用Markov模型构建了罗格列酮钠和二甲双胍的Markov循环树，以模拟10年内两种药物治疗2型糖尿病的健康结果和资源消耗，并对其成本、效果和贴现进行敏感性分析，旨在为临床选择更具经济性的2型糖尿病的用药方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究临床资料来源于朱彩蓉[7]的研究，即研究对象为罗格列酮钠组和二甲双胍组各1 000名确诊为2型糖尿病的患者。

1.1.1 纳入标准

按1999年世界卫生组织相关标准确诊为2型糖尿病的患者;年龄30～75岁，男女不限;体质量指数（BMI）19～<35;服用磺酰脲类降糖药，血糖稳定1月者，两周内空腹血糖相差≤1.7 mmol/L，且空腹血糖在7.0～13.Ommol/L之间;入组前1个月内未参加任何药物试验;育龄女患者有避孕措施。

1.1.2 排除标准

孕妇或哺乳期妇女;对噻唑烷二酮类药物有过敏史者;有明显肝、肾功能异常及血液系统疾病（即丙氨酸转氨酶高于正常上限的1.5倍、总胆红素高于正常上限的1.2倍，血肌酐高于正常上限的1.2倍）;已接受降血压药物者治疗后收缩压>170 mmHg（l mmHg=0.133 kPa）或舒张压>95 mmHg;合并心脏病、心功能不全、不稳定型心绞痛、心电图示左室肥厚或严重贫血（血红蛋白<90 g/L）等。

1.2 研究方法

Markov模型的基本原理是将某种疾病的进展程度归纳为特定的各种状态，并根据在特定时间内各状态之间的转移概率以模拟该疾病进展过程，进而通过多次循环计算疾病进展过程中各状态下的资源消耗和健康结局，以评估疾病发展的最终结局和资源消耗[8]。Markov模型随机化的过程可以较好地模拟疾病的发展，尤其适合模拟高血压、糖尿病等慢性疾病，因此本研究采用Markov模型法进行药物经济学评价。

1.2.1 Markov模型的建立

根据2型糖尿病的病程发展特点，参考国内外公开发表的相关文献[9-12]，结合状态间相互转化概率的可获得性，本研究中将2型糖尿病患者接受罗格列酮钠和二甲双胍的治疗过程归纳为以下3种状态：糖尿病无并发症、糖尿病并发症、死亡，其中死亡状态为吸收态。3种状态间的相互转移关系见图1。

由于糖尿病为慢性疾病，相关并发症需經历多年才会出现，故本研究将Markov模型循环周期设置为1年，假设模型循环10个周期。采用TreeAge Pro软件绘制Markov模型，并采用该软件进行后续的回乘计算、Mar-kov队列模拟和敏感性分析等。

1.2.2 成本参数

（1）治疗方案成本。在药物经济学评价中，各治疗方案中的成本包括直接成本、间接成本和隐形成本。直接成本指医疗服务直接产生的成本，包括直接医疗成本（药费、检查费用等）和直接非医疗成本（交通费用、住宿费用等）;间接成本是由于疾病、伤残或死亡造成的患者及其家庭的劳动时间及生产的损失;隐形成本指患者精神和生理上的痛苦和不适。由于间接成本和隐形成本不易测算，且2型糖尿病的治疗主要以维持一定药品剂量进行，因此在本研究中仅考虑直接医疗成本中的药品费用。本研究通过“药房网商城”（国家药品监督管理局认证的第三方互联网药品交易服务平台）收集所有罗格列酮钠和二甲双胍的药品价格信息，根据药品的不同规格折算为每毫克价格，取每毫克价格的中位数计算对应规格的药品价格，即每盒价格=每毫克价格×每片剂量×每盒片数，最后按照药品说明书中的用法用量计算年平均费用（即每盒价格/每盒药可以服用的天数x365天）。药品成本信息见表1。

（2）不良反应和并发症治疗成本。本研究由于无法对不良反应的处置成本作出估算，且大部分不良反应患者会及时换药，故不良反应成本本研究中暂不予考虑。2型糖尿病患者的并发症发生率较高，本研究采用袁虹[13]的研究数据。该研究主要探讨了糖尿病肾病、糖尿病足、视网膜病变、心脑血管病变、神经病变等14种并发症，其中有并发症的患者次均住院费用为5 845.98兀，是无并发症患者次均住院费用的1.56倍;其年均住院费用为15 389.13元，为无并发症患者年均住院费用的2.83倍。

（3）贴现率。药物经济学评价指南指出，如果研究时间超过1年，则应该对成本和效用进行贴现。本研究中的研究时间较长，故采用了3%的贴现率。

1.2.3 健康效用和状态转移概率

健康效用值是计算质量调整生命年（QALYs）中使用的健康权重，本研究中健康效用值和状态间转移概率均来源于文献[7，14-15]，结果见表2。

依据DEALE原理，临床状态之间的转移信息可以通过在一定的时间间隔（t）内的率（r）来估计转移概率（P）[16]。两种方案治疗组的年状态转移概率可通过将文献中10年内相关事件发生的情况转化为年发生率，再将年发生率转化为转移概率算得，即：

r= -ln（1 - n1/n2 ）/tl

………… （l）

P=1 -exp（-rt2）………- （2）

其中，r为相关事件年发生率;t1为试验总时间;n1为试验时间内相关事件发生数量;n2。为试验总数量;P为相关事件年转移概率，t为循环周期。核算结果见表3。

1.2.4 意愿支付阈值（WTP）标准

根据陈洁等[17]的相关报道，糖尿病受访患者对血糖控制指标完全恢复正常的WTP值中位数为12 000元/年（即1 000元/月），本研究以此作为阈值标准进行经济性评价。

2 模型分析结果

2.1 成本一效果分析

对罗格列酮钠和二甲双胍治疗2型糖尿病的Mar-kov模型进行回乘计算和成本一效果分析，结果见表4。由表4可见，10年中，罗格列酮钠治疗2型糖尿病的累计成本为25 164.00元，累计健康效用为7.50 QALYs，成本一效果比为3 355.04元/QALYs;二甲双胍治疗2型糖尿病的累计成本为17 773.36元，累计健康效用为7.36 QA-LYs，成本一效果比为2 416.37元/QALYs。罗格列酮钠相对于二甲双胍的增量成本一效果比（ICRE）为50 983.08兀/QALYs，远大于阈值标准（12 000元/QALYs），故二甲双胍比罗格列酮钠更具成本一效果优势。

2.2 两种药物治疗方案的Markov队列分析结果

分别对两种药物治疗方案的Markov模型进行队列模拟。结果.当循环到第10个周期时，罗格列酮钠治疗方案模型队列中有3.93%的患者死亡，82.55%的患者为2型糖尿病无并发症状态，13.52%的患者发生糖尿病并发症;二甲双胍治疗方案模拟队列中有6.59%的患者死亡，72.09%的患者为2型糖尿病无并发症状态，21.32%的患者发生糖尿病并发症，详见图2、图3。

2.3 敏感性分析

由于药物经济学评价方法的局限性以及数据的不确定性，使得药物经济学评价结果可能出现偏差，因此为检验评价结果的稳定性，需要对罗格列酮钠和二甲双胍治疗过程中各状态的成本、健康效用值及贴现进行敏感性分析。本研究设定敏感性分析范围为成本基线值升高或降低25%，健康效用值基线值升高或降低10%，贴现率范围0～8%。飓风图多因素敏感性分析显示，该模型评价结果对糖尿病的健康效用值和贴现率最敏感;一元敏感性分析结果显示，在本研究设定的敏感性分析范围内，当患者的WTP≤12 000元/年时，二甲双胍依然更具成本一效果优势，分析结果见图4、表5（图/表中，tx指贴现率，UT指2型糖尿病的效用值，C com指糖尿病并发症的成本，UB指糖尿病并发症的效用值，C Met a指二甲双胍治疗2型糖尿病的成本，C Ros a指罗格列酮钠治疗2型糖尿病的成本）。

3 讨论

2型糖尿病是一种慢性疾病，远期并发症分为微血管病变及大血管病变，包括糖尿病肾病、糖尿病足、视网膜病变、心脑血管病变、神经病变等约14种病变，并发症的发生和发展对2型糖尿病患者的健康结局和经济负担影响都较大，且糖尿病长期用药不建议随意更换药品种类，因此合理选择治疗药物，对于糖尿病患者来说至关重要。本研究应用Markov模型对罗格列酮钠和二甲双胍治疗2型糖尿病的长期效果进行了药物经济学评价，结果发现，当患者的WTP≤12 000元/年时，二甲双胍更具成本一效果优势，且既往临床研究表明二甲双胍的不良反应少，安全性高[4-5]。

但本研究仍存在一定的局限性：本研究主要是基于已有的文獻报告数据，缺乏详实的临床试验报告数据和对患者生存质量的直接测量，且未考虑Markov状态转移概率随时间变化的情况;研究仅考虑了直接医疗成本中的药品成本，并没有考虑其他间接成本、隐形成本等，因此还有待更多深入的研究，旨在为糖尿病患者的临床用药选择提供强有力的证据。

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（收稿日期：2019-07-19修回日期：2019-12-17）

（编辑：孙冰）

△基金项目：国家社会科学基金重大项目（No.15ZDB167）;中国药科大学“双一流学科”创新团队建设项目（No.CPU2018GY39）

*讲师，博士。研究方向：卫生经济学、卫生政策。E-mail：cpuxix-iaoyu@163.com

#通信作者：讲师，硕士。研究方向：卫生经济学、药学服务。电话：025-86185038. E-mail： cpuchenlei@qq.com