节拍化疗治疗恶性肿瘤患者的研究进展及展望

王芦萍，覃桂珍，魏永长（通信作者）

武汉大学中南医院放化疗肿瘤科 （湖北武汉 430072）

随着近年来恶性肿瘤发病率的不断升高，肿瘤治疗手段在不断地改善和发展，化疗在恶性肿瘤患者治疗中已成为不可缺少的方法。节拍化疗（metronomic chemotherapy，MC）是临床治疗恶性肿瘤患者的新型方法，已得到广泛应用。本研究回顾近年来MC在全身各系统恶性肿瘤患者治疗中的最新进展、特点及优势。

1 MC的概述及临床优势

1.1 概述

MC是在十多年前最初被描述为抗血管生成的疗法[1]，其利用小剂量化学药物（最大耐受/常规剂量的1/10～1/3），规律或高频次（1～3次/周）给药，通过肿瘤抗血管的生成，诱导抗肿瘤免疫，从而使肿瘤达到休眠状态，甚至杀灭癌细胞。一方面，MC通过抗肿瘤血管内皮细胞生成，阻止癌细胞的增殖、浸润、转移[2]；另一方面，MC直接抑制肿瘤新血管的生成，改变靶向肿瘤微环境，从而影响癌细胞新陈代谢的抗微环境免疫，激活免疫系统，杀死癌细胞和癌干细胞，以诱导肿瘤休眠的途径[3]，抗血管生成的抗肿瘤可能会长时间阻止肿瘤的进展[4]。

1.2 临床优势

与常规化疗比较，MC具有一定的临床优势：（1）抑制血管生成活性，增强抗肿瘤功效，降低毒性，减少不良反应，Cai等[5]将脂质体和天冬氨酸-甘氨酸-精氨酸肽缀合的氨肽酶N靶向的雷公藤内酯醇脂质体作为模型，研究靶向节拍给药及其对化疗剂毒性和药效的影响，结果表明，MC给药可增强抗肿瘤活性；（2）靶向肿瘤微环境治疗可以合理地与靶向和（或）免疫疗法相结合，对恶性肿瘤患者进行高效且安全的化疗，抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和抗炎药可以长期与靶向血管抑制剂联合使用[6]；（3）小剂量给药，可提高患者治疗依从性，便于长期给药[7]；（4）降低患者治疗费用，节省常规化疗药物费用和住院费用。但是，MC在临床上存在药物剂量的累积效应及个人化最佳剂量、给药疗程、远期毒副作用等不足[8]。

2 头颈部肿瘤

2.1 脑胶质细胞瘤

恶性胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是原发性脑恶性肿瘤最常见的疾病，占原发性肿瘤的60%。GBM患者的标准治疗手段是联合手术、放疗和化疗治疗，相比于单纯进行手术、放疗或化疗，GBM术后放疗同步小剂量（常规剂量的1/3）化疗的无进展生存期（progress free survival，PFS）获益更大[9]。MC通过延长替莫唑胺（temozolomide，TMZ）暴露，抑制O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶启动甲基化作用机制，患者有较好的耐受性和较高的安全性[10]。Gan等[11]回顾性研究146例65岁及以上胶质母细胞瘤行MC治疗的患者，对照组在放疗期间（5 d/周）每天口服 TMZ 50 mg/m2和塞来昔布200 mg，试验组（7 d/周）2次/d 口服TMZ 20 mg和塞来昔布200 mg，结果显示，两组PFS和总生存期（overall survival，OS）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明两者可能等效，但MC的TMZ方案对于老年人具有良好的耐受性和适度的毒性，长期口服TMZ安全且有效。

2.2 鼻咽癌

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）以未分化鳞癌为主，且其解剖学具有特殊性，首选放疗可达到根治的目的。单纯放疗对中晚期患者有一定的局限性，与手术治疗、化疗、靶向治疗等其他治疗方式相结合是鼻咽癌患者标准的治疗模式[12]。Lee等[13]关于56例口服环磷酰胺MC局部区域晚期复发或转移性NPC患者的前瞻性Ⅱ期临床研究结果显示，有局部复发性疾病的患者PFS为0.53～17.41个月，中位数8.97个月，与远处转移患者（PFS 2.53～5.75个月，中位数4.14个月，P=0.020）比较，局部复发、转移的多变量分析差异有统计学意义（P＜0.029）；患者整个药物治疗的平均费用为51.65美元；表明环磷酰胺MC可作为NPC患者三线或三线以上的全身治疗方案，具有可接受的毒性和有限的经济负担。为进一步确定治疗疗效，仍需要进行大样本前瞻性试验及随机对照研究验证。

3 胸部肿瘤

3.1 食管癌

食管癌是常见的消化道肿瘤，发病率仅次于胃癌。程刚等[14]对52例Ⅰ～Ⅲ期高龄食管癌患者予以MC治疗：予以患者小剂量卡培他滨（600 mg/m2，2次 /d，28 d为1个治疗周期，共4个周期）联合调强放射治疗，结果显示，近期疗效，有效率达80%以上，疾病进展约占14%；远期疗效，3年病死率达60%以上，其中自然死亡约占25%，肿瘤进展死亡约占71%，其他病因死亡约占4%；PFS约为15个月，OS达29个月，近期及远期疗效预后尚可。MC适合于高龄食管癌患者，具有患者易接受、治疗安全的优势，且患者对骨髓抑制、恶心呕吐等不良反应可耐受，从而改善其生命质量。

3.2 肺癌

Mahmud等[15]研究大鼠肺癌模型发现，通过剂量依赖性方式每日口服低剂量培美曲塞，可起到抗肿瘤的作用，联合顺铂的抗肿瘤活性优于单药化疗，该研究对大鼠异种移植后，检测血浆脱氧尿苷水平，结果呈升高趋势，且与MC成正比，表明MC可显著促进细胞凋亡，降低了肿瘤组织中的微血管密度。Barlesi等[16]基于数学模型节拍剂量下的Ⅰ期癌症试验表明，低剂量口服长春瑞滨预处理非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）具有可接受的安全性。

3.3 乳腺癌

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，治疗以手术、放疗、化疗及内分泌靶向治疗等综合治疗为主。MC主要用于晚期三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）、转移性乳腺癌及复发性乳腺癌患者治疗中[17]。姚丽鸽等[18]将50例TNBC患者分为治疗组（小剂量环磷酰胺MC组，25例）和对照组（常规剂量环磷酰胺化疗组，25例），结果显示，治疗组MC后6、12个月，促肿瘤血管生成因子——VEGF和血小板衍生生长因子水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组MC治疗1年内，患者的复发率、转移率和病死率均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；表明MC可抗血管生成，控制疾病复发和转移。

4 腹盆部肿瘤

4.1 胃食管交界处癌及胃癌

针对根治性切除高危胃食管交界处癌（gastro esophageal junction，GEJ）和胃癌（gastic cancer，GC）患者，辅助化疗（5-氟尿嘧啶 /卡培他滨）尤为重要[19]。Wang等[20]建立裸鼠胃癌模型，将其分为对照组（腹腔注射等剂量0.9%氯化钠注射液）、5-氟尿嘧啶最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MLD）组（腹腔内注射50 mg/kg 5- 氟尿嘧啶）、5-氟尿嘧啶低剂量耐受剂量（low-dose metronomic，LDM）组（腹腔内注射15 mg/kg 5-氟尿嘧啶）、卡培他滨MLD组（胃内灌注500 mg/kg卡培他滨）、卡培他滨LDM组（胃内灌注200 mg/kg卡培他滨），各组给药频率均为2次/周，共6周，结果显示，MLD组表达多药耐药蛋白1高于LDM组，差异有统计学意义（P＜0.01）；MLD组测定VEGF和癌相关成纤维细胞水平高于LDM组，差异有统计学意义（P＜0.05）；表明MC可改善抗癌相关成纤维细胞。

4.2 肝细胞癌

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国常见的恶性疾病，肝脏移植是治疗肝癌患者最有效的方法，但复发率和转移率高是导致预后不良的根本原因。Granito等[21]对26例接受索拉非尼治疗后的HCC患者行MC分析，MC中位治疗时间为3.2（0.6～31.0）个月，其中24例（92.3%）患者停止治疗，其原因为，出现疾病进展19例（73.0%），肝功能恶化4例（15.4%），不良事件1例（3.8%）；截止末次随访2例（7.7%）患者仍在接受治疗，中位PFS为4个月，中位OS为8个月；结果显示，MC提升了肝脏肿瘤剂量覆盖率，表明靶向治疗后联合MC，可以提高抗肿瘤活性，并能让更多的HCC患者在MC中得到长期且更好的疾病控制。

4.3 卵巢癌

卵巢癌在我国女性生殖系统恶性肿瘤中的发病率约为15%，其中以皮源性卵巢癌为主，占50%～70%，以盆腔深部为特征，早期隐匿性、活动度大，易复发转移及出现继发性多药耐药，导致患者预后不佳。袁理[22]将34例晚期复发并铂类耐药的卵巢癌患者随机分为MC组和常规化疗组，各17例，MC 组采用多西他赛（25 mg/m2，1次 /周，28 d 为1个治疗周期）MC，常规化疗组采用多西他赛（75 mg/m2，21 d 为1个治疗周期）常规化疗，结果显示，两组治疗有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；Ⅲ～Ⅳ级不良反应MC组为11.76%（2/17），低于常规化疗组的47.06%（12/17），差异有统计学意义（P＜0.05）；表明与多西他赛常规化疗比较，多西他赛MC对铂类耐药的晚期复发卵巢癌患者毒性低，且耐受性良好。de Boo等[23]关于MC环磷酰胺长期诱导的研究表明，MC可缓解并控制复发性高级别浆液性卵巢癌，有效降低肿瘤活性，且具有方便口服、成本效益低、毒性低等优势。

4.4 前列腺癌

前列腺癌是男性肿瘤患者中常见的恶性疾病。近10年来，随着我国人口老龄化趋势的加剧，经前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）筛查发现，前列腺癌发病率呈上升趋势。前列腺癌患者的治疗包括早期手术切除、放化疗、内分泌及局部治疗等综合治疗手段[24]。内分泌治疗是前列腺癌患者的重要治疗方法，但激素非依赖性前列腺癌患者大多经内分泌治疗失败，以多西紫杉醇（docetaxel，DOC）为基础的化疗可作为其标准治疗手段[25]。Dabkara等[26]在一项多中心回顾性研究中对18例激素非依赖性前列腺癌患者进行了环磷酰胺（50～100 mg/d）联合口服泼尼松龙治疗的预处理，评估了MC后的前列腺癌疗效，结果显示，总体PSA响应率为44%，PSA中位PFS和OS分别为4.7个月和13.5个月，未观察到Ⅲ～Ⅳ环磷酰胺毒性，表明激素非依赖性前列腺癌患者可以很好地耐受MC，少数可诱导持久PSA的反应，患者中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少等不良反应发生率较低。

5 非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）是具有很强异质性的一组淋巴器官和（或）淋巴造血系统恶性肿瘤相关疾病的统称。NHL主要侵入淋巴结、脾脏、胸腺等免疫器官及淋巴结外的淋巴组织和器官的造血系统，可分为B细胞型NHL、T细胞型NHL和NK/T细胞型NHL，临床上70%～85%为B细胞型NHL[27]。Cox等[28]回顾性研究MC口服强的松、依托泊苷、长春瑞滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗方案，临床获益的主要终点为PFS。与MLD比较，MC方案具有良好的抗肿瘤活性和口服给药的便利性，对骨髓抑制和消化道的不良反应较小，可能为老年弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）治疗模式的转变奠定基础。

6 多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系统第2大恶性肿瘤，多见于老年人，近年来发病率呈逐年升高的趋势[29]。复发/难治性MM患者通常伴有心脏等其他脏器合并症，无法耐受传统化疗方案。周帆等[30]回顾性研究75例MM伴严重心脏衰竭患者，给予其环磷酰胺片（50 mg/d）联合泼尼松片（15 mg/d）进行小剂量化疗，结果显示，治疗有效率为64.4%，中位OS为12（1～70）个月，中位治疗发作时间为90（16～120）d，中位 PFS为12（1～60）个月；与无应答患者比较，应答患者中B型利钠肽水平显著下降[（336.6±30.3 ）ng/L 与（906.4±104.8 ）ng/L，P＜0.01]；表明MC可使MM伴严重心脏衰竭患者获得更好的生存和安全状况，也可改善患者的心脏功能，具有较高的安全性，可作为此类患者新的治疗方案。

7 小结

近年来，抗血管生成被认为是一种有临床价值的治疗方式，MC应用于全身各部位恶性肿瘤患者的治疗中，可减轻药物毒性，减少不良反应，提高患者的生命质量；MC突出个性化治疗，更多应用于老年和（或）复发难治性肿瘤患者中，耐受性较好；此外，MC利于长期给药。与常规化疗模式比较，MC具有显著的剂量学优势，但其是否能够进一步提高肿瘤化疗疗效，并减少化疗后近期及远期不良反应，还需要更多的临床研究进行验证，通过对MC治疗恶性肿瘤患者的机制及有效的干预管理措施进行更深入的探究，从而更合理地指导临床治疗，达到有效提高肿瘤控制率及患者生命质量的效果。