GLP-1类似物与甘精胰岛素分别联合盐酸二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效及药物经济学比较

任清华

郑州大学第一附属医院，郑州 450002

2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）是内分泌科常见的慢性进展性疾病，在我国20岁以上人群中的患病率为9.7%。长期高血糖的刺激可引起心脑血管、眼底、肾脏等系统的并发症，严重威胁患者机体健康，因此安全有效地控制血糖在目标范围内意义重大［1］。甘精胰岛素是治疗T2DM的常用药物，利拉鲁肽系人胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）类似物，两者均具有降低血糖的效果［2］。但现阶段关于两者联合盐酸二甲双胍的降血糖效果尚存在争议，基于此，本研究前瞻性探讨GLP-1类似物与甘精胰岛素的应用价值，报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

前瞻性选取2019年1月—2020年1月本院收治的128例T2DM患者，简单随机化分为观察组和对照组各64例。观察组：女38例，男26例，年龄41～80岁，平均（62.37±8.65）岁；体质量指数19～26 kg/m2，平均（24.09±0.89）kg/m2；病程2～6年，平均（4.46±1.20）年。对照组：女35例，男29例；年龄40～79岁，平均（61.05±8.87）岁；体质量指数19～26 kg/m2，平均（23.91±1.03）kg/m2；病程2～6年，平均（4.51±1.15）年。两组基线资料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 纳入及排除标准

（1）纳入标准：符合T2DM诊断标准［3］；单纯盐酸二甲双胍口服≥1 500 mg/d，超过3个月，糖化血红蛋白（HbA1c）＞7%。（2）排除标准：合并甲状腺疾病者；哺乳期、妊娠期患者；心肾肝功能严重不全者；急性心脑血管疾病者；急慢性胰腺炎者；癌症患者；伴急性感染类疾病者。

1.3 治疗方法

1.3.1 常规治疗两组均给予盐酸二甲双胍缓释片（山西华元医药生物技术有限公司，国药准字H20060815，规格：0.5 g），0.5 g/ 次，1次/d，晚餐时服用。

1.3.2 对照组重组甘精胰岛素注射液（甘李药业股份有限公司，国药准字S20050051，规格：3 mL∶300 IU），睡前皮下注射给药，起始剂量0.2 IU/（kg·d），根据连续3 d早餐前末梢血糖水平调整剂量。若有≥1次血糖＞10.0 mmol/L，加6 IU；7.9～10.0 mmol/L，加4 IU；6.2～7.8 mmol/L，加2 IU；5.0～6.1 mmol/L，维持当前剂量；3.9～4.9 mmol/L，减2 IU（当前剂量＜40 IU）或减5%（当前剂量＞40 IU）；＜3.9 mmol/L，减4 IU（当前剂量＜40 IU）或减10%（当前剂量＞40 IU）。

1.3.3 观察组GLP-1类似物利拉鲁肽（Novo Nordisk A/S，批准文号：S20160004，规格：3 mL∶100 mg），皮下注射给药，起始剂量0.6 mg/次，1次/d，1周后加至1.2 mg/次，1次/d。若患者血糖＜3.9 mmol/L，减少剂量至0.6 mg/次，1次/d。两组均治疗12周。

1.4 观察指标

（1）治疗前后空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、HbA1c水平。采集静脉血5 mL，以葡萄糖氧化酶法测定FBG、2 h PG水平，以低压液相法测定HbA1c水平。（2）治疗前后氧化应激指标：超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）。通过羟胺法检测血清SOD，通过硫代巴比妥酸比色法检测MDA。（3）药物经济学。（4）不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组血糖水平比较

两组治疗后，与本组治疗前比较，FBG、2 h PG、HbA1c均显著降低（P＜0.05）；观察组2 h PG低于对照组（P＜0.05）；组间FBG、HbA1c比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组血糖水平比较（，n=64）

表1 两组血糖水平比较（，n=64）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

2.2 两组SOD、MDA水平比较

治疗后，两组SOD均高于治疗前，MDA均低于治疗前（P＜0.05）；观察组SOD高于对照组，MDA低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组SOD、MDA水平比较（，n=64）

表2 两组SOD、MDA水平比较（，n=64）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

2.3 两组药物经济学比较

药物经济学评价包含直接成本、隐性成本、间接成本。其中隐性成本包含于健康结果测量中，一般不单独进行计算。间接成本主要是因疾病而影响工资的费用，本研究不纳入计算，仅考虑直接成本药品费、检查费、床位费、化验费、治疗费，以两组差异有统计学意义的2 h PG降低率作为效果。结果显示，取得每个单位效果成本观察组为269.44元，对照组为272.89元，对照组高于观察组，且每增加一个单位效果，多付出264.21元。为检查成本-效果分析结果的稳定性，本研究进行敏感性分析。药品费用等未来将随医疗制度改革与完善逐渐降低，故本研究将费用平均花费下降10%进行敏感性分析，结果显示对照组取得单位效果所需成本仍高于观察组，说明成本-效果分析稳定、可靠。

表3 两组成本-效果分析

2.4 两组不良反应比较

对照组出现1例皮下注射部位硬结红疹，观察组出现1例一过性恶心、呕吐上消化道反应，1例皮下注射部位硬结红疹。观察组不良反应发生率为3.13%（2/64），与对照组的1.56%（1/64）比较，差异无统计学意义（χ2=0.000，P=1.000）。

3 讨论

有效控制血糖是T2DM治疗的主要目标之一。对单纯服用盐酸二甲双胍难以实现治疗目标患者，可辅助应用胰岛素及其类似物。本研究结果显示，两组治疗后FBG、2 h PG、HbA1c均较治疗前显著降低，提示GLP-1类似物与甘精胰岛素均有效。

甘精胰岛素应在每日固定时间皮下注射，具有长效降糖作用，与胰岛素受体结合过程同人胰岛素极为相似。注入皮下组织后，可实现持续、少量释放效果，从而得到可预见的、平稳、血药浓度/时间特性。GLP-1类似物利拉鲁肽可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药，应用灵活性提高，与天然胰升糖素样肽1同源性高达97%，可增加胰岛素分泌，延缓胃排空，抑制胰升糖素分泌，减轻T2DM患者体重，保护胰岛β 细胞功能［4］。本研究发现，组间FBG、HbA1c相似，但观察组2 h PG低于对照组，表明GLP-1类似物与盐酸二甲双胍治疗T2DM更具优势。研究发现，长期慢性高血糖刺激可引起机体氧化应激反应，并参与糖尿病肾病、心肌损伤等病理过程［5,6］。SOD是活性氧清除系统中重要的抗氧化酶，能将超氧化物转化为过氧化氢的酶和氧气，清除体内超氧阴离子自由基，避免其对机体造成氧化应激损伤。与正常人群相比，T2DM患者SOD降低，机体抗氧化功能减弱［7］。MDA可反映脂质过氧化程度，降低其水平，可预防或减轻T2DM患者脏器受损［8］。本研究显示，GLP-1类似物能显著降低MDA，提高SOD，增强机体抗氧化能力，且在成本-效果方面亦具有优势，能为临床选取合适的药物提供客观依据。

综上所述，与甘精胰岛素相比，GLP-1类似物联合盐酸二甲双胍治疗T2DM，在降低2 h PG、改善机体氧化应激和成本-效果方面更具优势。