人工流产后早产、低出生体重和继发不孕发生风险的研究进展

涂鹏程，裴开颜*

(1.国家卫生健康委科学技术研究所，北京 100081；2.北京协和医学院研究生院，北京 100730)

人工流产十分常见，全世界大约四分之一的女性会经历人工流产。在发展中国家，人工流产往往是不安全的，并且是孕产妇发病率和死亡率的重要原因[1-2]。目前，全球范围内15～44岁女性的人工流产率大约为35‰，其中发展中国家这一比率大约为37‰，发达国家大约为27‰[3-5]。中国每年接受人工流产手术人次多达1 000万，包括多次重复流产、半年内流产和年龄≤20岁在内的高危人工流产比例显著增加，而且寻求人工流产的妇女中年轻、未婚、未育比例高的现象凸显[6]。

自从全球许多国家人工流产合法化以来，诸多学者陆续发表了一些关于人工流产对再次妊娠早产、低出生体重和不孕症影响的文章，但研究结果尚不一致，存在很多争论，未能就人工流产后的产科风险得出明确的结论。本文就人工流产对再次妊娠早产、低出生体重和不孕症的影响，综述如下。

一、人工流产与早产

早产是许多国家导致新生儿死亡率和围产期发病率的首要原因[7-8]。1973年Pantelakis等[9]在雅典的亚历山德拉州妇女医院对13 242名妇女进行研究，首次发现有人工流产史的女性，其早产的发生率是无流产史者的2倍。由此人工流产与早产的关系开始引起越来越多的关注，但许多先前的研究认为一次人工流产史不是早产的危险因素。Ke等[10]于2015年1～12月从中国广东共收集了3 684例首次单胎分娩的临床数据，统计分析表明人工流产史并不会增加妇女再次妊娠时的早产风险。这与先前Hogue等[11]、Che等[12]的研究结果相一致。但是近年来一些临床病例对照研究和系统评价报道了人工流产后再次妊娠妇女早产发生率的增加[13-16]。Shah等[17]纳入了37项相关研究进行Meta分析，发现有人工流产史的妇女再次妊娠时早产的风险高于无流产史者，且再次妊娠早产的相对风险随着人工流产次数的增加而增加。在此基础上，Saccone等[18]对36项相关研究进行进一步分析，发现即使只有过一次人工流产史的妇女再次妊娠早产的风险也显著高于无流产史者，提示人工流产是早产的独立危险因素。Lemmers等[19]对21项相关研究进行Meta分析，进一步发现人工流产手术中的宫颈扩张和对子宫内膜的搔刮与再次妊娠早产风险增加有关。

对于人工流产后再次妊娠导致早产的原因的研究仍然有限，因为可能涉及多种遗传和环境因素[20-21]。目前主要认为可能与机械性损伤及感染有关。当发生人工流产时，子宫颈的被动扩张可导致不同程度的子宫颈部损伤，内口粗糙和松弛，以及由于子宫颈内口功能不全而导致早产[22-23]。此外，妇女在接受人工流产后，子宫内膜恢复过程中可能伴随局部感染，容易导致生殖道上行感染，进而增加早产的发生率，并且还可能通过增加再次妊娠时妊娠合并症的发生率(如前置胎盘、胎儿窘迫等)间接增加早产或医源性早产发生的风险[24]。有关人工流产后再次妊娠发生早产的风险以及与何因素相关，目前的研究结论存在不一致性，这可能与研究过程中出现了样本选择性偏倚、没有足够的样本量等研究设计中存在的问题有关，有待进一步严谨设计的研究加以探讨。

二、人工流产与低出生体重

出生体重是影响婴儿存活的最重要因素之一。出生体重小于2 500 g的婴儿称为低出生体重儿，低出生体重儿在出生后第一年死亡或患病的风险要高得多。低出生体重也是导致新生儿死亡和围产期患病风险增加的主要原因，低出生体重儿中发生的先天缺陷，其中将近50%涉及神经功能障碍性疾病，如脑瘫[25]。关于人工流产对再次妊娠新生儿出生体重的影响，文献报道较少。对人工流产是否增加再次妊娠新生儿低出生体重的风险，目前结论尚存在争议。

有一些研究认为人工流产不会增加妇女再次妊娠后新生儿低出生体重的发生风险。丹麦的Virk等[26]对在1999～2004年间11 814名曾接受过人工流产的妇女进行研究，发现人工流产与再次妊娠后新生儿低出生体重的发生风险没有显著的相关性。这与Bracken等[27]的研究结果相一致。研究者也从另一个角度对这个问题进行了探讨，即关注不同的人工流产次数对妊娠结局所带来的影响。Mandelson等[28]研究发现，与经历一次或两次人工流产的妇女相比，即使是经历了三次、四次或更多次人工流产的妇女，再次妊娠后新生儿低出生体重的发生风险也没有显著升高。Yimin等[29]在1998年7月至2001年2月期间纳入了14 656例女性的队列研究结果表明，一次人工流产的病史似乎并没有增加第一次妊娠后新生儿低出生体重的发生风险，并进一步指出以下因素可能对新生儿低出生体重的影响更大，即妊娠晚期高血压、新生儿性别、出生时的孕龄，以及母亲的身高和体重。这一研究结果与之后Ke等[10]的研究相一致。

但另一方面，也有一些学者认为人工流产会增加再次妊娠时新生儿低出生体重的发生风险。Zafran等[30]的一项回顾性研究发现，有人工流产史的妇女再次妊娠时其新生儿低出生体重的发生风险是无人工流产史者的7倍。Kc等[31]进行了一项队列研究，纳入了芬兰1996～2003年间全国419 879名首次分娩的女性，发现人工流产与低出生体重的发生风险之间存在正相关。Zhou等[32]也通过队列研究，纳入了丹麦1980～1982年间全国15 727名首次分娩的女性，结果表明若妊娠间隔时间超过6个月，再次妊娠时人工流产次数与新生儿低出生体重的风险呈正相关。Shah等[17]的一项Meta分析也表明有人工流产史妇女再次妊娠新生儿低出生体重的发生风险高于无流产史者，且再次妊娠新生儿低出生体重的相对风险随着人工流产次数的增加而增加。国内的相关研究也表明人工流产与新生儿低出生体重可能相关[33-34]，但均为回顾性研究或病例对照研究，且样本量有限，缺乏大规模前瞻性队列研究证据。

三、人工流产与继发性不孕

全球大约有1.86亿人患有不孕症，其中继发性不孕症是女性不孕症的最常见形式[35]。继发性不孕症最常发生在不安全流产率高、孕产妇保健不健全的地区[36]。早期的一些研究认为人工流产是继发性不孕发生的重要原因，通常是基于临床观察或非随机对照研究。20世纪70年代早期在雅典进行的一项研究中，Trichopoulos等[37]发现经历过人工流产的妇女发生继发性不孕的可能性是没有人工流产史妇女的3.4倍。大多数研究者认为这一结果存在偏倚，他们认为导致这一结果的原因是当时在希腊人工流产是非法的。15年后，人工流产在希腊合法化，社会经济和医疗条件已大大改善。此时Tzonou等[38]在同一医院重新进行了该项研究，依然发现人工流产可能会增加继发性不孕的风险。Koster[39]的研究统计也显示37%的继发性不孕很可能是人工流产的结果，在转诊医院接受的出现人工流产并发症的妇女中，有一半会出现生育问题。

但是另一方面，也有很多研究认为人工流产本身并不会增加继发性不孕的风险，可能是与感染或并发症有关[40]。Torres-Sánchez等[41]的一项病例对照研究发现人工流产并不会增加继发性不孕的风险，并进一步指出性传播疾病相关的一些因素(例如过早的性行为、盆腔感染史)可能是导致继发性不孕的危险因素。国内有较多研究人员关注人工流产与继发不孕的关系，包括不同流产次数与继发不孕的发生风险，绝大多数为采用病例对照研究方法的回顾性分析，研究所得结果也不一致[42-44]。

综上所述，人工流产可能会增加再次妊娠早产、低出生体重的发生风险，并且相对风险可能随着人工流产次数的增加而增加。人工流产是否是继发性不孕的危险因素，迄今仍存在争议。因此，我们首先应该积极做好避孕宣教，降低非意愿妊娠和人工流产的发生率，尤其是避免多次重复流产的发生。其次，要强调安全流产的重要性，降低人工流产手术并发症带来的不良后果。最后，针对目前国内外有限的高质量研究证据，需要建立大规模的前瞻性队列研究，通过长期随访，获得人工流产对女性生育力和妊娠结局影响的相关流行病学资料，为保护女性生育力，提高妇幼健康水平提供重要的基础支撑。