微循环障碍危险因素的研究进展

韩冬柏，刘晓宇，李娜，许春杰，郭春月，尹素凤，武建辉，胡泊

(1.华北理工大学公共卫生学院，河北 唐山 063210； 2.华北理工大学附属开滦医院呼吸内科，河北 唐山 063000；3.首都医科大学公共卫生学院，北京 100000)

微循环是微血管之间的血液循环，泛指环绕机体器官直径<150 μm的脉管网络，包括微动脉、后微动脉、毛细血管和微静脉等[1]。微循环可以调节微血管生理从而避免毛细血管静水压力波动过大，在确定机体的外周阻力中发挥重要作用[2]。此外，微循环还参与机体器官之间的能量传递(腺苷三磷酸和磷酸肌酸等)和信息传递(神经电信号、神经递质和激素等)。在炎症反应、代谢障碍等病理情况下，可出现微血管结构和毛细血管密度的异常改变，进而引发微循环障碍，通常微循环障碍分为结构障碍和功能障碍两大类[3-5]。微循环结构障碍主要表现为微血管密度下降、微血管畸形、管壁增厚以及管腔狭窄等。微循环功能障碍是指微血管的血流灌注量减少或无灌注。

微循环障碍以微血管病变为基础，与心脑血管疾病的发生、发展密切相关，且微循环障碍是心、脑、肾等靶器官损害的重要基础及加重因素，在这种病理情况下，将严重影响机体组织的物质交换和器官的正常功能。微循环障碍往往在疾病发生的早期出现，甚至在疾病尚未出现任何症状前，微循环就已经出现不同程度的功能障碍或结构障碍[6]。研究显示，在慢性下肢静脉疾病症状出现的早期，对微循环障碍进行治疗，可以有效延缓疾病的进程[7]。现从微循环障碍的危险因素进行综述，旨在为微循环相关疾病的提前诊断和预防提供参考。

1 微循环障碍发生的主要机制

1.1内皮功能与活性氧类、炎症因子和胶原蛋白 内皮是血液和血管之间有选择的渗透屏障，可以维持血管张力和结构，且具有自我调节功能[8]。血管内皮结构正常是维持微循环功能的前提，血管内皮主要是产生松弛因子一氧化氮，一氧化氮的底物L-精氨酸在维持血管内皮功能中有重要作用[9]。过多的活性氧类(主要指环加氧酶2[10])可以抑制一氧化氮的活性，使血管壁依赖的一氧化氮免疫保护功能(抑制血小板的黏附和聚集，白细胞黏附和迁移，平滑肌细胞的增殖等)受损，从而损伤血管内皮[11-13]，进一步引发微循环障碍和不良心血管事件[14-15]。

此外，炎症因子(白细胞介素、C反应蛋白、肿瘤坏死因子等)水平升高也可导致血管内皮功能障碍，进而引发微循环障碍[16]。小动脉和微动脉中胶原蛋白(尤其是胶原蛋白Ⅲ型)的增加可以诱发微血管结构的改变[17]，且可溶性内皮糖蛋白与毛细血管稀疏之间的特异性分级紧密相关。

1.2肾素-血管紧张素-醛固酮系统 肾素-血管紧张素-醛固酮系统可以通过细胞内不同的信号转导方式及其他途径，增加活性氧类的释放，进而引发血管的炎症反应，造成不同程度的微循环功能障碍[18]。

1.2.1血管紧张素途径 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和胰岛素样生长因子受体通过调节血管紧张素Ⅱ1型受体和血管紧张素Ⅱ2型受体的表达水平影响血管形态。血管紧张素的表达增加，可以有效激活氧化还原敏感的活化蛋白1，增强核因子激活的B细胞κ轻链，使炎症反应因子、趋化因子和淋巴因子的表达增加，最终诱导更多的血管炎症，引发血管内皮功能障碍，进而造成微循环功能障碍[18-19]。

1.2.2醛固酮与盐皮质激素受体 醛固酮与盐皮质激素受体互相作用，经典的作用是将醛固酮-盐皮质激素受体转移至细胞核，并与激活子相互影响，转录后可以有效调节相应基因和蛋白的表达。这条通路可能通过胞外信号调节激酶1/2增加Ki-ras2A的表达，诱使血管平滑肌细胞的生长和增殖，促进血栓形成，导致血管病理性重构，从而造成血管内皮功能障碍，进一步引发微循环功能障碍[19]。

2 微循环障碍的危险因素

2.1心血管疾病相关因素

2.1.1高血压 ①高血压微循环障碍的特点：高血压患者微循环功能障碍主要表现为微循环密度下降[20]，从而造成终端小动脉、小静脉和终末毛细血管的缺失，进而引发微血管重构，造成微循环功能障碍[21-22]。Daien等[23]通过横断面研究发现，高血压患者的视网膜微循环中心动脉压和中心静脉压下降，视网膜微循环密度下降[24]；同样Debbabi等[25]研究显示，与血压正常组和接受治疗的高血压组相比，未接受治疗的高血压组基线(未使用汞蒸气灯光照射前)和最大毛细血管密度均下降，血流减慢，最终引发皮肤微循环障碍。②高血压通过遗传影响子代微循环：高血压是一种常见的慢性非传染性疾病，且具有遗传倾向，在微循环障碍的研究中同样证实了这一点。Hasan等[26]研究发现，在年轻女性妊娠期间(妊娠10～15周)，当血压突然升高的几周内，与正常血压妊娠组和正常血压非妊娠组相比，高血压组的皮肤微血管密度下降。Steegers等[27]在高血压产妇的胎盘中也发现了微循环功能障碍，提示妊娠高血压可能通过影响胎盘微循环影响子代微循环。而Antonios等[28]进一步研究发现，高血压患者后代在其血压正常时就已经出现了一定程度的皮肤微循环障碍，但微循环障碍的改变主要体现在微循环结构的改变(皮肤微循环密度下降)，微循环功能性改变并不明显[28-30]。③微循环与高血压相互影响：微血管异常的血流灌注是高血压的早期表现[31]，高血压以平均动脉压渐进性升高为特点，而70%～90%的动脉压力将传递到微循环网络[32]。高血压患者往往伴有外周阻力的升高，而外周阻力的形成主要由微循环网络决定。微循环毛细血管密度下降以及伴随的小阻力动脉结构重塑可以增加外周阻力，通过压力传导的方式，使中心收缩压和脉压增加。由此可见，微循环网络与大血管网络通过压力传导的方式相互影响。

2.1.2糖尿病 研究发现，糖尿病患者过高的血糖可以通过激活血管内皮生长因子、增加内皮素-1含量以及降低血管舒张调控因子(主要是一氧化氮)含量等方式，最终诱发微循环障碍[33]。糖尿病引发微血管病变的主要特征为毛细血管基膜增厚，微血管扭曲变形(麻花状、交叉状)等，微血管形态上的改变又会引发微循环血流动力学改变，使得微循环血流变慢、瘀滞，严重时将导致微血管管腔狭窄甚至血管闭塞，最终导致微循环功能障碍[34]。Hamriti等[35]通过队列研究发现，糖尿病患者皮肤微血管舒张功能显著降低，反应性血管舒张功能受损的频率明显增高，约25%的1型糖尿病儿童在患病1年内出现皮肤微血管功能障碍。林小玲和严励[36]对103例2型糖尿病患者甲襞微循环研究发现，与正常血糖组相比，2型糖尿病组的甲襞微循环各项积分和总积分均增高(P<0.01)。由此可见，过高的血糖可以通过脉管系统引发多部位(皮肤、甲襞、视网膜和冠状动脉等)微循环障碍，这与糖尿病引发多器官衰竭的结论一致。因此，在糖尿病的治疗过程中应定期监测身体多个器官的生理功能，及时调整治疗方案，做到多器官同时治疗。

2.1.3高血脂 在我国，随着人们生活水平的不断提高、饮食结构的改变，血脂异常的发生率有逐年升高趋势。已有研究表明，血脂异常是导致动脉粥样硬化的危险因素之一，是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素[37]。血脂异常是以人体内脂蛋白代谢异常为特点的疾病，过高的血脂经过代谢后会沉积在血管内皮细胞，也可以增加血浆黏度、减慢血流速度以及增加血管内压力等，进而损伤血管内皮，引发微循环障碍[37-40]。血液中升高的胆固醇可使红细胞的刚性增加，降低其变形能力，造成红细胞的聚集，进而使血小板的聚集性增高[41]，同时，血液中红细胞的破坏会使腺苷二磷酸的释放量增加，进一步增加血小板的聚集性[42]。同样，血液中三酰甘油水平的增高使血浆内皮素的分泌量增加，而内皮素具有强烈的缩血管功能，过高的内皮素会损伤血管内皮，从而引发微循环障碍[43]。谢滨萱和牟莉[44]对92例受试者研究显示，与正常组相比，血脂异常组的甲襞微循环密度下降，血流速度减慢，管袢畸形的数量增加，出现微循环功能障碍。

2.2职业因素

2.2.1高温 我国钢铁、石油和煤矿等行业有大量工人长期在高温环境中作业。当人体暴露在高温环境时，机体的体温处于暂时性的调节失衡状态，体内大量的热量不能及时排出，造成体内热积蓄过多，心肌耗氧量增加，进而使血管处于紧张状态，外周阻力增加，血压升高[45]。柴峰等[46]在钢铁企业中开展流行病学调查发现，与不接触高温组相比，暴露高温组高血压患病率增加。因此，血压升高会最终引发微循环障碍。

2.2.2噪声 噪声是振动的物体在做无规则运动时发出的声音，其频率和强度毫无规律。在生产劳动过程中，工作场所经常会产生间歇性或持续性的噪声。世界卫生组织报道，在高收入的西欧国家，每年因噪声损失的伤残调整寿命年为100万年[47]。多项研究发现，噪声除损伤听觉系统外，还与心血管疾病、消化系统疾病、代谢系统疾病、睡眠障碍和心理压力等密切相关[48-51]。一方面，噪声可以激发自主神经系统，促进压力激素(去甲肾上腺素、肾上腺素、皮质醇)的释放，使血压升高，心率加快，肌肉张力增加，进而增加高血压、心力衰竭和急性心肌梗死等心血管疾病的发病风险；另一方面，噪声也可以激发氧化应激反应，增加活性氧类的释放量，进而损伤血管内皮，造成微循环功能障碍[52]。与此同时，增高的血压也可以进一步加重微循环障碍。

2.2.3职业紧张 职业紧张是指在一定的工作条件下，劳动者所在岗位的客观需要与其工作适应能力之间的失衡所产生的生理和心理压力[53]。研究发现，职业紧张可导致多种身心疾病，如心血管疾病、消化系统疾病、睡眠障碍、抑郁、焦虑、自杀等[54]。有研究表明，职业紧张可以增加动脉性高血压及心血管疾病的发病风险，并且职业紧张反应越强，高血压患病率越高[55-57]。也有研究认为，职业紧张是高血压患病的独立危险因素[58-59]。其可能的机制是当机体长期处于职业紧张状态时，可以激活垂体-肾上腺轴，增加多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的分泌量，从而导致血中非酯化脂肪酸和高血糖素增加，血压升高。血压升高会造成微循环功能障碍，但目前尚缺乏职业紧张与微循环障碍的人群研究。

2.2.4倒班 倒班是指需要几个班组依次轮换完成除白班(早上8：00点至下午18：00点)时间以外的工作模式[60]。在当今社会，为了提高生产设备的利用率，满足人们全天的消费需求，已经形成了24 h的工作环境，由此导致全球范围内倒班工人的数量不断增加[61]。许多研究表明，倒班会引发一系列健康问题[60,62-66]，如心血管疾病方面：倒班使心率的变异性降低，高血压患病风险增加，并且倒班时间越长，高血压患病风险越高[61,64]；倒班也是糖尿病的独立危险因素[62]；倒班造成机体的昼夜节律紊乱，引发自主神经系统功能失调，使高敏C反应蛋白(心血管疾病的危险因素)水平升高，这可能是造成心血管疾病的原因[64-65]。机体免疫力方面：倒班可以使单核细胞增多，增加机体感染的风险，从而使机体免疫力降低。此外，倒班引起的昼夜节律紊乱也会干扰单核细胞时钟蛋白(如核心时钟蛋白1)的功能，从而促进肿瘤转移、加速机体衰老[61,63]。生活行为方式改变：倒班影响昼夜节律，使吸烟、饮酒、少体育锻炼等不良生活行为方式发生率增加，这些不良生活行为方式反过来也会增加心血管疾病的风险。微循环障碍与高血压、糖尿病等心血管疾病密切相关，因此认为倒班与微循环障碍高度相关，但目前尚缺乏倒班与微循环障碍的人群研究。

3 小 结

微循环障碍是多种因素(疾病状态、遗传因素、职业因素等)共同作用的结果。通过人群研究已经证实，高血压、糖尿病和高血脂等心血管疾病是微循环障碍发生的主要危险因素，倒班、职业紧张是微循环障碍的可疑危险因素。更重要的是，微循环作为脉管网络的一部分，可以通过脉管压力传导的方式反过来加重心血管疾病的病情，由此可见，微循环障碍与心血管疾病互为因果、相互影响，且微循环障碍往往在疾病早期出现，并伴随疾病的整个病程。因此，微循环检测可为心血管疾病的提前诊断提供新的思路，研究并控制微循环障碍的危险因素，对于微循环障碍相关疾病的诊断和预防具有重要意义。