炎症相关因子对脑卒中相关性肺炎的预测价值

郑佳欣，谈跃

(昆明医科大学第二附属医院脑血管病科，昆明 650101)

脑卒中相关性肺炎(stroke-associated pneumonia，SAP)是指原无肺部感染的脑卒中患者在脑卒中后极易罹患的感染性肺实质(含肺泡壁及广义上的肺间质)炎症[1]。2015年，Smith等[2]将SAP定义为脑卒中后1周内非机械通气患者合并的肺炎。SAP的发病率为5%～26%，是脑卒中严重的并发症之一[3]。SAP不仅会增加脑卒中患者的病死率、延长住院时间、导致不良预后(包括败血症、呼吸衰竭、抽搐等)，还增加了80%的急性护理成本、影响神经功能恢复，因此SAP在临床上逐渐得到重视[4-6]。

目前，有学者认为SAP的发病机制可能与脑卒中诱导的免疫抑制综合征(stroke-induced immunodepression syndrome,SIDS)、吞咽困难和误吸有关[2]。脑卒中会扰乱神经系统和免疫系统之间的相互作用，从而诱导自主神经系统介导SIDS。SIDS的特点是系统性细胞免疫反应下调，即外周血淋巴细胞亚群数量迅速减少，淋巴细胞亚群以及单核细胞、肺巨噬细胞和上皮细胞的功能转移或失活，从而使患者对SAP的易感性增加[7]。研究显示，大部分脑卒中患者常伴有吞咽功能受损，使食物在口腔运输时咀嚼和吞咽的随意运动中断，导致吞咽困难[8]。正常人由于喉部保护性反射和吞咽的协同作用，食物和异物一般不易进入下呼吸道。脑卒中后吞咽困难的显著特征为吞咽时动作迟缓，而不是舌咽运动的减少，这无疑增加了误吸的风险，极易导致吸入性肺炎的发生[9]。

脑卒中后患者血液中炎症相关因子发生了明显变化，通过不同时段检测各项生物标志物的动态变化对SAP的发生发展可能有很好的预测作用，对SAP的诊治有临床指导意义。现就SAP患者常出现的一些炎症相关因子变化及其对SAP的预测价值予以综述。

1 单核细胞

单核细胞作为体积最大的白细胞，在免疫反应中发挥重要作用。当机体受到致病因子刺激时，单核细胞能够吞噬抗原并将携带的抗原决定簇转移到淋巴细胞，诱导淋巴细胞发生免疫应答。机体发生炎症反应时，单核细胞的数量也会发生相应变化。研究发现，脑卒中发生后，外周血内的单核细胞计数有一定的变化规律：在早期迅速升高，随后逐渐下降，这说明单核细胞在脑卒中后相对活跃，其动态变化可能与脑卒中患者的不良预后有潜在关联[10]。沈骏等[11]发现，急性重症脑卒中患者发病后单核细胞计数升高、易感性增加，说明单核细胞计数≥0．46×109/L对脑卒中相关性感染的发生有一定的预测价值。然而，单核细胞计数与SAP相关性的研究较少，对SAP的预测价值还存在争议。相比之下，单核细胞人类白细胞DR抗原(human leukocyte antigen DR,HLA-DR)的表达率则可以很好地预测SAP的发生[12]。

单核细胞表面的HLA-DR分子是一种与外来抗原加工、呈递有关的重要分子，淋巴细胞通常只识别抗原诱导肽的主要组织相容性复合体，病原微生物入侵机体时可引起机体产生先天性免疫反应，在HLA-DR的帮助下，单核细胞和其他抗原呈递细胞将抗原有效成分转移给特异性淋巴细胞。单核细胞表面HLA-DR可以很好地反映机体的免疫功能状态，研究证实，危重患者中单核细胞HLA-DR的低表达与细菌感染、脓毒血症密切相关[13-14]。研究发现，急性重症脑卒中患者发病后，单核细胞HLA-DR的表达水平迅速下降，且长时间维持在一个较低水平，这种现象在感染患者中尤为明显，说明单核细胞HLA-DR的表达在预测脑卒中后感染相关并发症上存在一定的价值[15]。Hoffmann等[12]在一项预测SAP的前瞻性研究中，对486例急性缺血性脑卒中患者进行了吞咽功能评定并收集相关生物标志物，结果表明吞咽困难和单核细胞HLA-DR的表达水平降低是SAP的独立危险因素。单核细胞HLA-DR表达的最高四分位数(≥21 876 mAb/cell)与最低四分位数(≤12 369 mAb/cell)的患者肺炎发生率为0.9%～8.5%，在吞咽困难的患者中，肺炎发生的比例分别增加了5.9%和18.8%，无吞咽困难和单核细胞HLA-DR表达正常的患者无SAP的发生风险，提示监测单核细胞HLA-DR表达和进行吞咽困难的筛查可能有助于鉴别SAP的高危患者[12]。有研究表明，以HLA-DR表达率<78.65%为截断点可以很好地预测SAP(灵敏度80.0%，特异度85%)，预测早发型SAP的灵敏度最高，达90.5%，而晚发型SAP的灵敏度相对较低，为66.7%[16]。

2 T淋巴细胞亚群

缺血性脑卒中发生时，免疫细胞的构成会在大脑和周围迅速改变。研究证明，脑卒中后14 d缺血部位CD4+和CD8+T淋巴细胞频率也显著增加[17]。T淋巴细胞是缺血性脑卒中后炎症增强的关键因素，而B淋巴细胞的作用相对较小[18]。缺血性脑卒中后主要浸润的T淋巴细胞为CD4+T细胞，而CD8+T细胞主要参与中枢神经系统病毒感染[18]。其他免疫细胞，如中性粒细胞和巨噬细胞在缺血性脑卒中后2～3 d达到峰值，并在脑卒中后14 d逐渐消失，而淋巴细胞(包括CD4+T、CD8+T、B细胞和自然杀伤细胞)浸润在脑卒中后14 d仍存在[19]。Vogelgesang等[20]发现，脑卒中合并感染的患者外周血T淋巴细胞计数下降，尤其以CD4+和CD8+T淋巴细胞下降最为明显，虽然在脑卒中后1周、2周时CD4+和CD8+T淋巴细胞均有上升趋势，但合并感染的患者相对于非感染患者上升明显缓慢。T淋巴细胞亚群减少，使淋巴细胞免疫功能受损、抗炎因子分泌减少、机体对外界的抵抗力下降，脑卒中所致的免疫抑制得以实现。张淑霞等[21]研究发现，脑卒中发病24 h内，CD4+T淋巴细胞计数降低越明显出现SAP的可能性越大，且CD4+T淋巴细胞<1 077 cell/uL可以预测SAP，受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve，ROC曲线)下面积为0.631，灵敏度为68.0%，特异度为59.4%。Feng等[22]通过检测T淋巴细胞亚群的变化并结合其他因素预测SAP的发生，结果发现通过CD4+与CD8+T淋巴细胞比值来预测SAP时ROC曲线下面积为0.631，而联合美国国立卫生研究院脑卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)评分和吞咽功能预测SAP时ROC曲线下面积为0.867。上述研究均表明，单纯使用T淋巴细胞亚群并不能很好地预测SAP，临床上还需要联合其他指标来提高预测准确性。

3 中性粒细胞与淋巴细胞比值

近年来，有关中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)与SAP相关性的研究越来越多。中性粒细胞是脑卒中后早期反应的主要白细胞亚型，表现为积极的炎症反应[23]。急性缺血性脑卒中发生后，中性粒细胞数小时内在脑血管中迅速募集[21]。淋巴细胞亚群、特异性T细胞淋巴细胞可能在炎症诱导神经保护中具有调节作用。通常情况下，脑卒中引起的全身免疫抑制，如淋巴细胞减少可增加感染(包括肺炎和尿路感染)的易感性，导致预后不良[24]。因此，NLR可以反映脑卒中后的炎症水平。脑卒中后免疫系统的变化提示NLR升高与SAP之间联系紧密。缺血性脑卒中是一种局部血管阻塞事件，可导致缺氧和营养素缺乏，引发局部炎症免疫反应，之后全身炎症反应通过交感神经通路和下丘脑-垂体-肾上腺轴发生改变(也称为脑卒中后免疫抑制)[25]。脑卒中后中性粒细胞被生长因子抑制和刺激[25]；然而，淋巴细胞发生凋亡，从促炎性Th1型反应转变为抗炎性Th2型反应，增加了脑卒中患者对SAP等的易感性[26]。其次，NLR与脑卒中严重程度密切相关，朱峰和季燕[27]研究发现，NLR低组入院时NIHSS评分及出院时改良Rankin评分均小于NLR高组，提示NLR可能是严重脑卒中患者易患SAP的标志，高NLR可能是SAP发生的更高风险因素的替代标志。封萍等[28]将118例脑卒中患者分为SAP组和非SAP组，记录其入院后第1、3、5天的NLR。结果表明，入院后第3和第5 天的NLR能很好地预测SAP，且曲线下面积第3天为0.943(灵敏度94%，特异度96.1%)，第5天为0.924(灵敏度88.1%，特异度92.2%)，这表明NLR与SAP有较好的相关性，尤其对SAP有很好的预测价值。Nam等[26]分析了1 317例脑卒中患者后发现，NLR可以有效预测SAP的发生，且为了评估肺炎严重程度与NLR之间的关系，他们再次对112例SAP患者进行了肺炎严重程度评分和快速序贯器官衰竭评分分析，结果发现，高肺炎严重程度评分组和高快速序贯器官衰竭评分组的NLR明显高于低评分组，这表明NLR与肺炎严重程度相关。

4 白细胞介素

白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)是一种促炎细胞因子，脑损伤后由包括小胶质细胞、星形胶质细胞、白细胞和内皮细胞在内的不同细胞分泌，刺激参与免疫反应的细胞增殖、分化并提高其功能。缺血性脑梗死早期，脑卒中患者的IL-6循环水平升高[29]。此外，脑梗死后24 h内血液中高IL-6水平与不良结局有关，IL-6水平可能是预测脑卒中预后的良好生物标志物[30]。当IL-6≤2.23 pg/mL时，患者没有发生SAP的风险；而当IL-6>8.68 pg/mL时，患者发生SAP的概率大大增加[12]。研究发现，IL-6水平在脑卒中后2 h达到高峰，24 h、48 h内不断降低，且脑卒中后2 h，IL-6水平诊断SAP的效能最高，曲线下面积可达0.93[31]。

5 C反应蛋白

C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是一种常见的炎症生物标志物，与缺血性脑卒中的各个阶段有关。CRP是一种急性期反应物，是先天免疫反应的一部分，主要在IL-6的刺激下于肝脏中产生[32]。CRP可与正在死亡或已死亡的细胞、一些细菌表面表达的磷酸胆碱结合，激活补体并促进巨噬细胞的吞噬作用[33]。一项对7项研究中699例患者的荟萃分析显示，24 h内较高的CRP水平与脑卒中后感染独立相关，且脑卒中后CRP水平的迅速升高与不良的功能预后和病死率以及脑卒中后感染的发生密切相关[34]。Warusevitane等[35]研究发现，使用CRP>25.60 mg/L来预测SAP的发生时，其灵敏度为84.8%，特异度为66.7%，而在使用64.65 mg/L为临界值来判定SAP时，特异度较高(92.6%)，但灵敏度相对较低(63.6%)。此外，CRP每增加10 mg/L，肺炎的可能性(概率)增加30%。虽然筛选的最佳临界值为25.60 mg/L，但该研究结果表明，64.6 mg/L或更高水平的CRP在预测SAP时特异度更高，甚至可用于确诊SAP。Kalra等[36]提出了一项新的算法，将CRP≥30 mg/L或发热与白细胞增多或有胸部浸润的胸部体征结合起来判定SAP，最终判定SAP的灵敏度为94%，特异度为96%，κ值为0.88，该算法具有较高的灵敏度和特异度，可在日常实践中应用于对怀疑SAP的脑卒中患者(即使在没有发热的情况下)进行早期临床决策。

6 降钙素原

降钙素原(procalcitonin，PCT)是无激素活性的降钙素前肽物质，在健康人体内含量极少，血液中几乎不能被检测到，但发生严重细菌感染和脓毒症时，PCT在血浆中的水平迅速升高，且在体内稳定性好能够长时间维持高水平，是灵敏度较高的炎症指标[37]。研究表明，PCT水平与急性脑卒中患者肺炎和脓毒症显著相关，且相较CRP、白细胞等，PCT的特异度和灵敏度更高，可以更好地预测SAP的发生[38]。研究发现，SAP患者PCT水平在入院后逐渐升高，在24 h达最高水平，并在48 h时开始下降，且入院24 h时PCT诊断SAP效能最好(曲线下面积达0.936)[31,39]。汪秀龙等[40]研究表明，以外周血PCT>3.5 μg/L作为预测SAP的临界点，可以很好地预测SAP的发生(灵敏度94%，特异度90%)，并且随着感染的加重，患者PCT水平进一步升高，这提示PCT在预测SAP感染的严重程度方面也有一定的临床价值。

此外，还有一些炎症相关因子，如IL-10、肿瘤坏死因子-α、可溶性髓细胞表达触发受体-1等对SAP的发生也有一定的预测价值，但这些生物标志物预测SAP临床上尚存在争议[31,41-42]。目前，基质金属蛋白酶-9和高迁移率族蛋白1已被证实与脑卒中后不良结局有关，但其对SAP的预测价值尚需进一步研究[43]。

7 小 结

CRP作为一种常见的炎症因子，在SAP的预测上缺乏特异性，但高水平CRP结合胸部阳性体征或白细胞增多能大大增加对SAP判定的准确性，有一定的辅助诊断价值。IL-6和PCT在脑卒中早期(入院2 h、入院24 h)对SAP的发生有很好的预测价值，而随着住院时间的推移，其预测SAP的能力逐渐下降，提示住院当天检测其意义较大。单纯使用T淋巴细胞亚群在预测SAP上准确度中等，需要结合NIHSS评分、吞咽功能评定等来提高预测准确性，而这些评分相对专业、繁琐，故不推荐临床推广使用。虽然单核细胞HLA-DR表达率和NLR均能很好地预测SAP，但NLR的灵敏度和特异度更高，且测定成本较低。此外，高水平的NLR还与脑卒中后肺炎的严重程度密切相关，动态监测NLR水平对SAP的预测及预后意义重大，推荐临床广泛使用。