男性乳腺癌临床特征及内分泌治疗的研究进展

胡玉宁，程绍强

(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院乳腺外科，哈尔滨 150081)

男性乳腺癌在所有男性癌症中约占1%，在乳腺癌中也约占1%[1]，而在我国乳腺癌人群中约占1.4%[2]。一项流行病学研究显示，近年来男性乳腺癌的发病率增加了约26%[3]。由于男性乳腺癌发病率的增加，该疾病引起了一定的关注，但仍有大部分男性乳腺癌患者确诊时肿瘤分期较晚、恶性程度高、预后差。由于95%的男性乳腺癌患者雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性，且高达40%的男性患者确诊时肿瘤临床分期处于Ⅲ、Ⅳ期，这意味着在男性乳腺癌的发展和疾病治疗方面，内分泌治疗起重要作用。研究发现，内分泌治疗可以显著提高男性乳腺癌患者的总生存率(overall survival,OS),且推荐将内分泌治疗作为激素受体(hormone receptor,HR)阳性晚期或转移性男性乳腺癌患者的主要治疗方式[4]。男性乳腺癌的内分泌治疗起源于外科手术，如睾丸切除术、肾上腺切除术和垂体切除术等，其中睾丸切除术是治疗乳腺癌骨转移的有效方法。但这些方法可引起严重的不良反应，故目前已被药物治疗所取代。其中他莫昔芬是最有效的内分泌治疗药物，但在新辅助内分泌治疗中发现芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors,AIs)的治疗效果较好。内分泌联合靶向治疗的出现克服了患者耐药性这一关键问题并提高了治疗效果，推动了内分泌治疗向前发展。现就男性乳腺癌的临床特征和内分泌治疗的研究进展予以综述。

1 男性乳腺癌的临床特征

1.1临床表现 男性乳腺癌患者主要以乳晕下无痛性肿块为首发症状，大部分肿块为单侧，以左侧多发，质地较硬、边界不清、多与皮肤粘连或较固定；与女性乳腺癌患者相比，男性患者更容易发生皮肤病变、腋窝淋巴结转移，其中乳头受累及常发生在早期，包括乳头收缩、溃疡、溢液。据统计，约5.7%的男性乳腺癌患者会出现乳头溃疡，13.2%出现乳头溢液，且溢液以血性多见，其他临床表现则较少见[5]。男性乳腺癌发病年龄偏大，平均发病年龄为63.4岁，高于女性发病年龄(5～10岁)，且在80岁时发病率最高[6]。另外在男性乳腺癌的肿瘤临床分期中，处于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的比例分别为14.3%、38.3%、34.1%、13.3%[7]。其中Ⅲ期和Ⅳ期比例略有上升，这可能因为很多男性患者缺乏对该病的认识导致发现时病情已发展至中晚期。同时，男性乳腺癌患者发生第二原发肿瘤(对侧乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和泌尿生殖系统癌等)的风险较一般人群明显增加，因此男性乳腺癌患者应进行常规定期复查。

1.2病理学特征 男性乳腺癌中最常见的组织学亚型为浸润性导管癌。据报道，男性乳腺癌中约90%为浸润性导管癌，10%为原位导管癌，浸润性小叶癌、髓样癌、管状癌则相对罕见[1]。在分子分型中，男性乳腺癌以Luminal型为主，其中Luminal A型约占42%，Luminal B型约占57%[8]。且与女性乳腺癌相比，男性乳腺癌中的ER和孕激素受体的阳性率较高[9]。研究显示，ER的阳性率可高达99.3%，孕激素受体的阳性率为58.8%～96%，而人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)阳性率较低[10]。Massarweh等[11]对HR阳性男性和女性乳腺癌患者进行了21基因检测复发风险评分，结果显示低度复发风险(21基因检测复发风险评分<18)在男性与女性中较为常见，高度复发风险(21基因检测复发风险评分≥31)在男性中更常见，且得出男性乳腺癌的5年特异性生存率和OS均低于女性乳腺癌。Pasricha等[12]对42 例男性乳腺癌患者进行研究发现，B细胞淋巴瘤/白血病-2(B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2)的阳性率为66.7%，大囊肿病液体蛋白-15的阳性率为23.8%，p53的阳性率为16.7%，其中Bcl-2、p53阳性与淋巴结转移有关，大囊肿病液体蛋白-15阳性与较高的肿瘤临床分期(Ⅲ/Ⅳ期)有关。上述研究表明，ER、孕激素受体等分子指标与男性乳腺癌的预后具有相关性。

2 内分泌治疗

2.1他莫昔芬 他莫昔芬是男性乳腺癌辅助内分泌治疗的首选药物，它是一种选择性ER调节剂，可以阻断乳腺组织中的ER-α，从而抑制雌激素促进癌细胞生长。研究表明，他莫昔芬可以提高男性乳腺癌患者的无复发生存率和OS[13]。Ribeiro等[14]对39例Ⅱ期和Ⅲ期男性乳腺癌患者进行他莫昔芬治疗，每日口服20 mg，连续服用两年。结果显示，其5年OS从44%提高至61%、无病生存率从28%提高至56%。这表明，他莫昔芬治疗有显著疗效。Eggemann等[15-16]发现，他莫昔芬治疗男性乳腺癌的OS与女性乳腺癌相似，且与AIs相比，他莫昔芬可降低男性乳腺癌的 1.5倍死亡风险。但男性乳腺癌患者在服用他莫昔芬的过程中常会出现一些不良反应，如潮热、性功能障碍、抑郁、腿部抽筋和深静脉血栓形成等[17]。上述研究证明，虽然患者服用他莫昔芬会出现一些不良反应，但他莫昔芬在内分泌治疗中的疗效依为最佳。

2.2AIs和促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone,GnRh)类似物 AIs可阻止雄烯二酮转化为雌二醇，导致芳香化酶失活，从而抑制雌激素生成。因此，AIs适用于HR阳性的绝经后女性乳腺癌患者的辅助治疗和挽救治疗。与绝经后女性乳腺癌相比，男性乳腺癌患者体内的雌激素水平较高，而AIs可显著降低血清雌激素水平。目前，最常用的第三代AIs有阿那曲唑、来曲唑及依西美坦。Doyen 等[18]对15例转移性男性乳腺癌患者进行AIs治疗，结果显示有6例达到完全或部分缓解，其中 2例达到完全缓解、4例达到部分缓解，另外2例病情稳定，7例病情进展，表明AIs不仅可以降低雌激素水平，且可使雌激素水平降低的男性乳腺癌患者获得更好的临床效果。与他莫昔芬相比，AIs的不良反应较轻，常见的不良反应有胃肠道反应、潮热等。对于那些不适合服用他莫昔芬的男性乳腺癌患者(如有静脉血栓栓塞性疾病)，GnRh类似物也可单独作为辅助药物进行治疗[17]。但AIs也会使促黄体生成素、促卵泡激素和睾酮水平升高，使雌二醇的生成增加，从而导致雌激素的不完全抑制，这可能由下丘脑-垂体反馈回路引起。Zagouri等[19]发现，将AIs与GnRH类似物联合使用，可以最大限度地发挥AIs的作用，使临床获益率增加3倍，但服用AIs的患者和服用AIs与GnRH类似物联合治疗患者的OS和无进展生存期(progress-free survival，PFS)差异无统计学意义。可见，AIs联合GnRh类似物是否更有利于患者预后，仍需临床试验进一步明确。

2.3抗雄激素药物 在男性乳腺癌中，雄激素可通过刺激雄激素受体(androgen receptor，AR)表达的乳腺癌细胞生长发挥致癌作用。在男性乳腺癌患者中，AR阳性率为34%～95%，其中AR阳性患者的5年无病生存率和OS均低于AR阴性患者；在接受他莫昔芬治疗时，AR与ER比值越高，患者的无病生存率越低，说明AR可能增加了ER阳性患者的耐药性；且与女性乳腺癌患者相比，AR阳性的Luminal A型男性乳腺癌的OS较高[20]。Gucalp等[21]对424例ER-/HER-2+的转移性乳腺癌患者进行比卡鲁胺治疗，其中28例AR阳性患者每天服用150 mg比卡鲁胺，直至疾病进展或出现严重的不良反应。结果显示，其临床获益率为19%，中位PFS为12周。常见不良反应为乏力、潮热、肢体水肿。目前，新抗雄激素药物有恩杂鲁胺和醋酸阿比特龙，其中恩杂鲁胺可以降低雌激素水平。因此，抗雄激素药物可能会成为治疗转移性乳腺癌的一种选择。

2.4氟维司群 氟维司群是一种可以“纯粹”降解ER的抗雌激素药物。与他莫昔芬和AIs不同，其具有拮抗雌激素的作用，但不具有雌激素激动剂活性。Zagouri等[22]对23例HR阳性男性乳腺癌患者进行氟维司群治疗，结果显示氟维司群作为一线或二线治疗药物可使73.9%的患者获益，结果与女性乳腺癌患者相似。Di Leo等[23]的研究也证明氟维司群在作为治疗晚期或转移性乳腺癌的一线或二线药物时，氟维司群500 mg较氟维司群250 mg在OS和PFS上更具优势，且与氟维司群作为一线治疗药物相比，当其作为二线药物时500 mg的剂量对患者的OS改善更大，因此推荐使用氟维司群500 mg治疗方案。以上数据表明，氟维司群可用于治疗HR阳性男性乳腺癌，且与他莫昔芬与AIs等其他内分泌治疗药物相比，其不良反应较轻常以潮热为主。

2.5内分泌联合靶向治疗 内分泌治疗是HR阳性晚期或转移性乳腺癌的首选治疗方式，但其耐药性影响了疗效。据报道，转移性乳腺癌的5年存活率仅为25%[24]。因此，内分泌治疗联合靶向药物[细胞周期素依赖性激酶4/6抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制剂、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)抑制剂]可作为一种新治疗策略。其中，细胞周期素依赖性激酶4/6抑制剂联合内分泌治疗是HR+/HER-2-晚期乳腺癌的一线治疗方案[25]。目前细胞周期素依赖性激酶4/6抑制剂有3种，分别为帕博西尼、瑞博西尼、玻玛西尼。PALOMA-1[26]与PALOMA-2[27]研究表明，与单独接受来曲唑治疗相比，HR阳性乳腺癌患者接受帕博西尼联合来曲唑可以明显延长PFS。PALOMA-3[28]研究表明，无论患者是处于乳腺癌进展阶段还是复发转移阶段接受帕博西尼联合氟维司群治疗，均可以改善患者生存质量和延长PFS。且瑞博西尼、玻玛西尼分别联合内分泌治疗也可以改善患者预后，其中瑞博西尼联合来曲唑可以显著提高患者的临床获益率与客观缓解率。但帕博西尼与瑞博西尼最常见的不良反应为中性粒细胞减少症、贫血；玻玛西尼为腹泻。PI3K-mTOR通路参与了细胞的增殖、代谢和血管生成，且该通路的激活是HR阳性乳腺癌内分泌治疗的主要耐药机制。其中，PI3K的激活与肿瘤组织学分级高、预后差有关[29]。因此，抑制该通路的靶向药物在临床也逐渐开始应用。有研究表明，mTOR抑制剂不仅可以使部分耐药患者恢复敏感性，且与内分泌治疗联合使用时可以减少耐药情况的发生和延长患者的生存期[30]。Ⅱ期临床研究MANTA[31]发现，与单药氟维司群治疗相比，晚期或转移性ER阳性乳腺癌患者接受mTOR抑制剂依维莫司联合氟维司群治疗能明显延长PFS，且进一步评估了mTOR抑制剂依维莫司联合氟维司群较另一种mTOR抑制剂vistusertib联合氟维司群有更长的PFS，但引起不良反应也在增加，最常见的为口腔炎。BELLE-3[32]研究表明，PI3K抑制剂buparlisib联合氟维司群较单药氟维司群能明显延长患者的PFS。目前，内分泌联合靶向治疗的研究对象几乎均为绝经后HR阳性女性乳腺癌患者，关于男性乳腺癌患者缺乏此类治疗数据。美国国家综合癌症网络指南建议，男性乳腺癌患者的治疗应参照绝经后女性乳腺癌患者[17]。因此，联合治疗也适用于男性乳腺癌患者。

2.6新辅助内分泌治疗 新辅助内分泌治疗作为新辅助化疗的一种安全有效的补充，在临床适用于ER阳性乳腺癌患者。在男性乳腺癌患者中，ER的阳性率可高达99.3%[10]。新辅助内分泌治疗的优势为可以缩小肿瘤，使部分不能保乳的患者获得保乳机会以及对接受该治疗的患者进行敏感性和耐药性的详细分析以便后续治疗。研究发现，新辅助内分泌治疗与新辅助化疗的临床有效率相似，但新辅助内分泌治疗的保乳率较高，毒性显著降低，其中ER阳性乳腺癌患者的临床获益率为80%[33]。常用的第三代AIs是HR阳性乳腺癌患者接受新辅助内分泌治疗的主要药物，其疗效优于他莫昔芬且保乳率较高[34]。目前，针对男性乳腺癌新辅助内分泌治疗的研究较少，但由于男性患者特有的病理特征，可通过此方法让局部晚期男性乳腺癌患者进行保乳手术或乳房单切术。

3 小 结

男性乳腺癌的发病年龄较大，其中淋巴结转移率较高且病情大多为中晚期，且男性乳腺癌的组织学亚型多为浸润性导管癌，浸润性小叶癌相对罕见，这可能由于男性乳腺主要由乳腺导管及其周围纤维组织和脂肪组织构成，而乳腺小叶及腺泡组织很少；同时，男性患者ER、孕激素受体以及AR的阳性率较高，且分子分型大部分为Luminal A型和Luminal B型，因此内分泌治疗起重要作用。目前，男性乳腺癌患者的内分泌治疗主要有他莫昔芬、AIs、GnRh类似物、氟维司群、抗雄激素、内分泌联合靶向治疗以及新辅助内分泌治疗等。他莫昔芬是内分泌治疗的首选药物，它可以提高ER阳性男性乳腺癌患者的OS。但由于其不良反应较多、复发率较高，所以20%～25%的男性患者停止服用该药[1]。临床上越来越多的患者使用AIs，但与他莫昔芬相比，接受AIs治疗的男性乳腺癌患者的死亡率略高。因此晚期乳腺癌国际共识指南提出，对于需要AIs治疗的转移性男性乳腺癌患者,AIs联合GnRh类似物或睾丸切除术为最佳选择[35]。在新的内分泌治疗方法中，内分泌联合靶向治疗对晚期或转移性乳腺癌的治疗有效，且已成为一线和二线治疗方案，但该治疗对OS的影响、最佳用药顺序以及与化疗结合对患者的影响均未得到证实，仍需进一步研究。此外，新辅助内分泌治疗也得到了越来越多的关注，该治疗方法不良反应轻、耐受性良好，在HR阳性乳腺癌患者中应用安全有效，且患者的临床获益率较高。目前，虽然男性乳腺癌的临床特征和内分泌治疗已随着研究的深入不断完善，但其发病率仍在逐年增加，因此仍需对男性乳腺癌患者进行大量的临床研究，从而改善患者预后、降低复发率、提高生存率。