硼替佐米诱导的周围神经病变相关诊治进展

陈军，许芳，唐宇凤，朱焕玲

(1.四川大学华西医院血液科，成都610041； 2.绵阳市中心医院 a.血液科，b.神经内科，四川 绵阳621000)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是我国血液病学中的常见肿瘤，在很多国家血液系统恶性肿瘤中居第二位[1]。MM无法治愈，且伴有较高的复发率、病死率[2]。随着蛋白酶体抑制剂的出现，MM患者的生存期有了显著提高。第一代蛋白酶抑制剂硼替佐米(bortezomib，BTZ)已广泛应用于新诊断和复发/难治性MM的治疗，可显著改善MM的疗效[3]。然而，BTZ在延长患者生存时间的同时，相关不良反应也会影响患者的生活质量，如血液学毒性、周围神经病变(peripheral neuropathy，PN)、感染、带状疱疹以及消化道症状等。其中，BTZ诱导的周围神经病变(bortezomib-induced peripheral neuropathy，BiPN)是最常见的非血液学不良反应[4]。BiPN的出现不仅对患者的生活质量产生负面影响，在医疗过程中也给患者带来巨大的经济负担。有研究表明，与对照无PN的患者相比，每位MM治疗引起的PN患者的治疗费用平均每月增加约1 500美元[5]。第二代蛋白酶抑制剂(如卡非佐米)已被批准用于治疗复发性和难治性MM，虽然其系统性不良反应可能较第一代蛋白酶抑制剂(如BTZ)少，但目前仍未被广泛使用，且其治疗费用昂贵。因此，BTZ仍是临床上最常见、使用最广泛的抗MM的一线药物，但由于MM的发病机制、诊疗方法尚未完全明确，所以仍是研究热点。现就BiPN的相关诊治进展予以综述。

1 发病机制

蛋白酶体抑制剂主要抑制26S蛋白，破坏蛋白的调节，中断各种细胞信号转导途径，导致细胞周期停滞、细胞凋亡及血管生长受抑，从而发挥抗肿瘤作用。而BiPN的机制可能涉及细胞线粒体、内质网损伤、诱导神经细胞凋亡、神经营养因子失调、炎症反应等多方面因素。目前，BiPN的确切机制尚不十分清楚，可能包括以下几种。

1.1BTZ的靶向损伤 BTZ靶向损伤背丛神经节细胞、神经轴突和神经骨架，从而引起周围神经受损。Cavaletti等[6]对BTZ引起的神经毒性进行了临床前研究，并首次建立了BiPN的大鼠模型，结果显示，BTZ可引起背丛神经节细胞细胞核和细胞器损害，包括细胞核DNA损伤、线粒体功能障碍、内质网应激反应以及细胞内囊泡形成等。除了背丛神经节细胞外，神经轴突的Schwann细胞及骨架改变也是导致BiPN形成的机制，Bruna等[7]在小鼠模型中复制了BiPN，结果发现，有髓鞘和无髓鞘纤维均有轻度减少，且主要累及周围神经中的大C纤维，同时无髓鞘的轴突中存在异常的囊泡内含物；进一步研究发现，轴突和髓鞘的结构发生了改变，主要通过神经轴的逆向转运而最终影响背丛神经节细胞。BiPN的另一个细胞内靶标为微管蛋白，Poruchynsky等[8]用BTZ处理不同的细胞系，如SY5Y和KCNR(神经母细胞瘤9、HCN2和8226 MM)细胞，证明蛋白酶体抑制剂可以增加细胞内微管蛋白的聚合，可能进一步引起周围神经损害，并可增加治疗过程中的细胞毒性作用。

1.2代谢因素 神经毒性作用通过瞬时释放细胞内钙离子(Ca2+)存储，导致线粒体Ca2+内流，而线粒体内Ca2+水平升高导致胱天蛋白酶活化，进而诱导细胞凋亡[9]。BTZ可使内质网释放Ca2+增多，并诱导激活以线粒体为基础的凋亡途径；此外，线粒体功能障碍可能导致氧化应激，并激活离子通道瞬时受体电位锚蛋白1，从而引起神经元损伤，这与患者典型的BiPN症状一致[10]。另外，BiPN涉及核因子κB途径，有证据表明，BTZ能够抑制核因子κB，继而导致神经生长因子和脑源性生长因子水平降低，使神经元存活率发生改变[11]。

1.3炎症反应 炎症反应在神经变性过程中起着关键作用。蛋白酶体抑制剂可诱导神经元细胞中的促炎反应和炎症过程的改变，这与BiPN有关[12]。有学者在神经毒性大鼠模型中测试了肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)对神经病变演变的影响，结果表明，BTZ可引起TNF-α表达的慢性增加，TNF-α参与了神经病变的发生和发展，同时还可能引起乙酰肝素酶的增加并激活硫酸乙酰肝素片段的产生，从而触发TNF-α及其他炎症细胞因子的释放[13]。抗TNF-α治疗降低了BTZ引起的神经毒性，进而支持上述论点。

2 BiPN的诊断

随着MM患者生存时间延长，MM周围神经病变(multiple myeloma peripheral neuropathy，MMPN)的发生率也逐渐升高，但目前国际上尚无统一针对MMPN的诊治指南。对MMPN的诊断并不难，临床症状、神经系统查体以及肌电图检查符合周围神经损害，且病前有使用BTZ病史者均应考虑MMPN。但BiPN有一定特点，根据2015年MMPN中国专家共识，BiPN的诊断主要包括病史、相关临床症状和体征以及神经系统检查3个方面，其中神经系统检查又包括体格检查(感觉神经、运动神经、自主神经)和神经电生理检查两个方面[14]。

2.1临床症状 BiPN的症状仍然符合周围神经损害的一般临床症状，但BiPN的主要症状依次为疼痛、感觉异常、运动神经障碍以及自主神经症状，伴随疼痛的患者疼痛程度多为中、重度，病变部位多位于肢体远端，常累及脚趾和脚跟、指尖和手掌，疼痛性质多为锐痛、烧灼样疼痛等，神经系统查体常提示痛觉减退或消失[4,14-15]。Velasco等[16]通过总结分析发现，BiPN开始出现在BTZ治疗的第二个周期中。

BiPN感觉障碍包括肢体的浅感觉和深感觉减退、感觉异常(麻木、冷热感、针刺感、蚁走感)等，症状通常从下肢末梢开始，由远端至近端呈“手套和袜套”样扩散；随着病情进展，严重的BiPN神经系统检查可发现患者腱反射消失和本体感觉减退，从而出现共济失调和步态障碍等临床表现，使患者跌倒风险增加，有这类症状的患者治疗后也很难恢复日常生活及病前的工作状态[17-19]。另外，多项研究发现，在伴随感觉神经受累情况下，后期也通常引起运动神经受累的相关性PN，导致远端肢体的肌肉痉挛、震颤或无力，尤其以双下肢远端无力更为常见，多引起行走困难；若累及手指可导致精细运动障碍(如书写、转动钥匙及扣纽扣困难等症状)，患者生活质量严重降低[9,19-20]。BiPN单独累及自主神经较少见，多在感觉或运动症状基础上出现自主神经症状。曾有文献报道，BiPN引起的自主神经相关症状表现为直立性低血压、心动过缓或晕厥等心血管系统症状以及尿潴留、性功能障碍等泌尿生殖器系统症状和腹泻、便秘、肠梗阻等消化系统症状，而腹泻及便秘是最常见的自主神经受损症状[21]。

2.2肌电图改变 肌电图检查是PN神经系统查体的延伸，可发现早期或不典型的神经损害，神经传导检查(nerve conduction study，NCS)是判定PN最常用的方法。临床上常通过NCS协助区分神经系统病变与非神经系统病变，通过NCS可以鉴别PN的损伤类型、明确部位及严重程度[22]。神经传导研究提示，MMPN主要为感觉性或混合性轴突损伤的多发性PN表现，多数情况下类似于吉兰巴雷综合征肌电图改变(如感觉动作电位波幅降低或消失)，伴有脱髓鞘改变的患者临床症状更严重，可出现复合肌肉动作电位波幅的降低[23]。

目前，针对MMPN神经传导的研究较少，Chaudhry等[24]的一项前瞻性针对27例MMPN患者进行肌电图检查的研究显示，其中23例患者以轴突损伤为主，NCS主要表现为动作电位波幅减小，而运动潜伏期和传导速度未见显著变化，另有3例患者以脱髓鞘损伤为主，表现为传导速度减慢、部分运动传导阻滞以及F波潜伏期延长等，提示神经传导受损以脱髓鞘为主要表现的患者神经症状更为严重，与无脱髓鞘病变的MM患者相比，存在脱髓鞘患者的中位总神经病变评分更高；27例患者中有14例患者进行了皮肤活检，病理显示下肢远端表皮内神经纤维的密度降低，而下肢近端表皮内神经纤维密度却无改变。BiPN患者典型的NCS改变包括感觉神经动作电位幅度降低或消失以及严重情况下复合肌肉动作电位降低，在神经损伤以脱髓鞘为主时，神经电生理检查可发现其感觉传导速度和运动传导速度减慢，而轻症患者很少出现远端肢体感觉传导速度和运动传导速度改变，特别是对于那些伴随疼痛的BiPN患者，虽然小感觉纤维损害显著，但神经传导速度却正常[23]；肌电图检查发现，肌肉存在失神经支配现象[20]。因此，当患者伴随明显的临床症状，而NCS只表现为局限性传导阻滞或未发现异常时，可能需要进行皮肤活检或者后续多次复查NCS来进一步明确。BTZ引起周围神经损伤以远端的小纤维损伤为主，且多为肢体末梢受累。目前国内外有关BiPN的NCS研究数量及样本量均较少，有待更大样本量的前瞻性研究进一步分析。

3 BiPN的治疗

肢体末梢疼痛及感觉障碍是BiPN患者最常见、最影响患者日常生活的症状。既往研究发现，患者合并糖尿病、维生素缺乏症、滥用酒精或病毒感染等均会使BiPN的发生率增加[15]。截至目前，仍没有可以完全预防和治疗BiPN的方法，虽然预防性治疗的临床证据较少，且尚无专门针对BiPN治疗的相关研究，但一定的神经保护和对症治疗可以提高患者的生活质量。

3.1神经保护 目前针对BiPN进行神经保护治疗的研究较少。一项针对BiPN药物基因组的研究已经开展了近十年，但其研究结果尚不成熟，仍不能预测BiPN的发生[25]。Maschio等[26]的研究提示，早期一定的神经保护干预措施能减少BiPN的发生，该项研究纳入18例新诊断的MM患者，BTZ治疗前6个月内接受二十二碳六烯酸和α-硫辛酸干预，经过6个月的随访，通过肌电图检查和量表评估来判断使用保健食品是否可以预防BiPN≥2级[美国国立癌症研究所常见不良事件标准(The National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTC 4.0)]的发生，结果发现，与基线相比，无2级以上PN病变的发生，10例患者为1级PN，8例完全无BiPN。一项单中心随机对照试验对65例新诊断为MM的患者在使用BTZ前给予大剂量静脉注射甲钴胺，结果发现，与未静脉注射甲钴胺者相比，大剂量静脉注射甲钴胺者BiPN的发生率降低(29.63%比55.26%,P<0.05)[27]。虽然这些研究结果均提示给予神经保护可能会降低BiPN的发生率，但缺乏大样本、随机试验证实。

研究发现，诱导治疗期间与每周2次BTZ治疗相比，每周1次BTZ治疗者BiPN的发生率显著降低，且每周1次BTZ治疗的患者中只有3%发生了>2级的PN( NCI-CTC 4.0)，每周2次BTZ治疗的患者中有16%发生了严重>3级的PN( NCI-CTC 4.0)，提示药物剂量与BiPN的发生有关[28]。BiPN易发生于中位治疗2～3个月后，多出现在第5个治疗周期前，随后达到稳定期[29]。这表明，神经毒性与药物剂量有关，但不是单纯的累积剂量效应关系[9]。另有研究发现，皮下注射较静脉注射BTZ能减少BiPN的发生[27，30]。因此，对于计划进行BTZ治疗的患者，持续的神经功能监测以及根据指南及时地进行剂量和疗程的调整，是预防BiPN恶化或发展的有效方法。此外，减少药物剂量及给药频次可改善或延缓BiPN的症状[31]。

3.2对症治疗 对症治疗可改善患者的生活质量。肢体远端的神经病理性疼痛和感觉障碍是BiPN最常见且最严重的症状。临床工作中，考虑到BiPN症状与化疗引起的PN导致的周围神经损害有一定的相似，因此目前BiPN的治疗主要参考化疗引起的PN治疗方案，针对BTZ引起的神经性疼痛提供对症支持治疗。目前针对神经性疼痛的处理，建议采用以下用药顺序：一线用药，如抗惊厥药卡马西平或普瑞巴林、三环类抗忧郁药物阿米替林或丙米嗪等；二线用药，如盐酸曲马多或阿片类止痛药物，对于急性重度疼痛者也可作为一线用药；三线用药，如抗癫痫药或氯胺酮，特殊情况下也可作为二线用药[14,32]。其中，阿米替林可能是治疗神经疼痛的有效药物，研究发现，局部应用10%的阿米替林4周后，患者疼痛程度显著降低[33]。

有学者对231例疼痛性周围神经病变患者进行研究发现，与安慰剂相比，使用度洛西汀治疗5周能明显缓解疼痛和下肢麻木；在使用度洛西汀治疗的患者中有59%的患者表示疼痛减轻，而安慰剂治疗者只有38%的患者疼痛减轻[34]。但目前尚无证据证明度洛西汀可预防BiPN。许多MM患者合并焦虑症、失眠和抑郁症，辅助抗抑郁药将改善这些心理症状。Bobylev等[35]通过小鼠实验发现，使用有丝分裂驱动蛋白Eg5抑制剂单星素可改善轴突损伤的形态和感觉神经功能，提示Eg5可作为BiPN的治疗选择，但尚需临床试验进一步证实。另外，使用神经妥乐平、神经生长因子等，穿宽松衣服及鞋袜、温水足浴、针灸等辅助治疗也对症状改善有一定作用[36]。

对症治疗中，最常见的为止痛治疗，但在大剂量止痛治疗时，患者的耐受性较差，且不会因为剂量增加而得到显著效果。因此，为了最大程度减少药物不良反应和药物依赖风险，应谨慎选择，并遵循“从低剂量开始，缓慢加量”的原则，特别是对于阿片类药物[37]。

4 小 结

BiPN符合周围神经损害的一般症状，多从四肢远端起病，常表现为四肢远端疼痛及感觉障碍。神经电生理检查可发现感觉神经动作电位波幅降低或减退，复合肌肉动作电位波幅降低，严重者可出现感觉传导速度和运动传导速度减慢，部分患者可出现失神经支配现象。BiPN的管理对临床医师仍是一项重大挑战，到目前为止，尚无治愈BiPN的方法。在治疗过程中进行定期的神经症状检测和BTZ的剂量调整是改善患者生活质量的关键，同时给予预防性和对症支持治疗可以提高患者的生活质量，而及早发现、及早干预对于BiPN的管理至关重要。