降钙素原在细菌性脑膜炎诊断和治疗中的应用进展

由志朋，谢春成

(哈尔滨医科大学附属第一医院神经外科，哈尔滨 150001)

细菌性脑膜炎是一种神经系统急重症，若治疗不及时可导致患者死亡[1]。因此，如何早期诊断细菌性脑膜炎成为近年来人们研究的重点。C反应蛋白、白细胞介素-6等传统炎症指标在诊断细菌性脑膜炎时缺乏特异性，准确性差；脑脊液细菌培养虽为诊断细菌性脑膜炎的“金标准”，但其培养周期较长，且在使用抗生素的情况下，脑脊液细菌培养的阳性率较低，无法对细菌性脑膜炎进行及时有效的诊断。因此，寻找一个理想的炎症指标对于细菌性脑膜炎的诊断及预后显得尤为重要。降钙素原(procalcitonin，PCT)作为一种新型炎症指标，在细菌感染初期便可迅速升高，而在病毒感染时其水平不升高或升高不明显。目前，PCT已被广泛应用于感染性疾病的早期诊断[1]。研究发现，PCT在细菌性脑膜炎的早期诊断、指导药物使用、监测病情变化及预测预后等方面有重要的参考价值[1]。现就PCT的生物学特征及其在细菌性脑膜炎中的临床应用价值予以综述。

1 PCT概述

1.1PCT的分子生物学结构及病理生理机制 PCT是降钙素的前体物质之一，是一种由116个氨基酸组成的肽类物质，分子量为13 000[2]。其编码基因位于第11号染色体上，转录表达后只有少量的PCT被释放到血液循环中，健康人体中PCT<0.05 μg/L，常规条件下无法测得[1]。正常条件下，PCT由甲状腺髓质细胞参与合成分泌[3-4]。另外，肺和肠道组织中的内分泌细胞也产生和分泌PCT[1]。

关于PCT的病理生理机制有多种假说，但学者认为PCT可能与钙的代谢、细胞因子以及一氧化氮合成有关[3]。在细菌感染时，PCT的合成和分泌不局限于神经内分泌细胞，内毒素和其他细胞因子(白细胞介素-1、白细胞介素-6及肿瘤坏死因子-α)可刺激机体产生大量PCT[1]。在病毒感染时，γ干扰素会抑制PCT的产生[1]。研究表明，PCT本身不具有致病性，但其可以加重炎症级联反应[1]。有研究者向健康仓鼠体内注射大量PCT发现，仓鼠未产生明显的不良后果，但当向处于感染状态且体内PCT已升高的仓鼠体内注射大量PCT时，仓鼠的死亡率达100%，故认为PCT需借助其他炎症因子才能发挥毒性作用；且在严重感染的仓鼠和猪中，PCT的免疫中和作用可以减轻脓毒症并提高存活率[5]。这表明，PCT的免疫中和作用在脓毒症中可能具有治疗潜力。

在细菌性脑膜炎中，脑脊液PCT也会升高。有研究者认为，这是由于血脑屏障受到破坏，血清PCT大量进入脑脊液所致[6]；但有研究发现，在细菌性脑膜炎中小胶质细胞和脑膜细胞过表达Toll样受体，这可能与脑脊液PCT升高有关[7]。目前，有关中枢神经系统细胞是否存在合成和分泌PCT尚存在争议，有待进一步研究。

1.2PCT的代谢特点 PCT水平在细菌感染后迅速升高，2～4 h后血浆中可检测到，24～48 h达到高峰，2～3 d恢复正常，其半衰期为25～30 h[8]。PCT在生物体内含量的下降取决于新生成PCT与其在血浆中被清除速率之间的平衡，PCT的生物活性较稳定，在室温下收集标本24 h后，PCT水平约下降12%，之后每4小时约下降6%，此外PCT不需要特殊储存条件，只需常规试验方法收集和储存。PCT主要通过蛋白质分解降解，目前其代谢排出途径尚不明确，血浆PCT的肾脏清除率较低，肾衰竭患者体内PCT水平并无明显升高，半衰期也未见显著延长，表明肾脏并不是PCT的主要代谢器官，具体相关机制有待进一步研究。

1.3PCT的应用现状 自Assicot等[9]首次报道PCT可作为细菌感染的早期标志物后，PCT在诊断细菌感染中的作用越来越受到人们的重视。PCT于细菌感染时水平升高，是诊断细菌性感染敏感且特异的标志物[10]。目前，PCT已被广泛应用于急诊科、重症医学科、儿科、器官移植科等领域感染性疾病的早期诊断，且还可用于评估疾病的严重程度[11-12]；对于一些与感染难以辨别的疾病，如急性胰腺炎、免疫性疾病等PCT也具有一定的鉴别能力[13]。但目前有关PCT在上述疾病中的应用研究相对较少，其在上述疾病中的临床应用价值有待进一步证实。

2 PCT在细菌性脑膜炎中的临床应用

脑膜炎的预后取决于早期诊断、快速确定病因和及时、适当的抗生素治疗。目前，诊断细菌性脑膜炎主要依靠临床症状、体征、脑脊液炎症指标和脑脊液细菌培养等，细菌性脑膜炎患者常有发热、颅内高压(头痛、呕吐、意识障碍)以及脑膜刺激征(颈强直、布鲁津斯基征、克氏征阳性)等表现。另外，细菌性脑膜炎患者的血液和脑脊液炎症指标也会产生相应的变化，但通常情况下，在入院数小时内医师所获得的临床和实验室数据并不可靠；脑脊液细菌培养是诊断术后细菌性脑膜炎的“金标准”，细菌培养的阳性率最高可达80%，但在已使用抗生素治疗的患者中，脑脊液细菌培养的阳性率低于50%，且其培养周期长，一般需要3～5 d，无法对细菌性脑膜炎做出及时有效的诊断。因此，临床需要一种理想的炎症标志物来提高细菌性脑膜炎诊断的准确性。而PCT的生物学特性决定了其在诊断细菌性感染中具有较高的敏感性和特异性，同时还可以较好的指导抗生素使用和评估病情及预后。

2.1早期诊断 早期诊断可有效降低细菌性脑膜炎的死亡率，PCT在细菌感染2 h后便可在血液中测出，其反应动力学优于C反应蛋白、血白细胞计数、红细胞沉降率等炎症指标，在早期诊断细菌性脑膜炎时优势明显[1]。研究表明，PCT在严重的病毒感染和非炎症反应中水平不升高或升高不明显，因此PCT在鉴别细菌性和病毒性感染方面具有潜在的应用价值。一项Meta分析显示，PCT可以有效鉴别成人细菌性和病毒性脑膜炎，其灵敏度和特异度分别为90%和98%[14]。Viallon等[15]对179例疑似脑膜炎患者进行脑脊液参数(细胞学、蛋白质、葡萄糖、乳酸)和血清参数(C反应蛋白、血清PCT)检测发现，与其他指标相比，血清PCT在鉴别细菌性和病毒性脑膜炎中具有更高的价值。另有研究发现，在儿童细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎中，血清PCT也具有较高的诊断价值[16]。Chaudhary等[16]对50名年龄为3个月至15周岁怀疑脑膜炎儿童的研究发现，以血清PCT≥0.5 μg/L为阈值，其诊断细菌性脑膜炎的特异度和灵敏度分别为95.45%和84.61%。国内研究证实，PCT在儿童细菌性脑膜炎中具有较高的诊断价值[17]。此外，PCT在开颅术后细菌性脑膜炎中也具有较高的诊断价值。Omar等[18]通过对36例重度颅脑损伤合并脑室造瘘术术后患者动态监测血清PCT和C反应蛋白水平发现，术后感染组的血清PCT水平显著高于对照组，但两组C反应蛋白水平比较差异无统计学意义。有研究对93例开颅术后疑似细菌性脑膜炎患者的PCT水平进行监测发现，血清和脑脊液PCT诊断开颅术后细菌性脑膜炎的敏感性和特异性均高于其他炎症指标[19]。抗生素的使用会降低脑脊液细菌培养的阳性率，对诊断结果造成影响。而PCT的代谢受药物影响较小，研究表明在使用抗生素的情况下，PCT仍是诊断细菌性脑膜炎敏感性和特异性较高的炎症标志物[10]。Abdelkader等[20]研究发现，细菌性脑膜炎患者在经过抗感染治疗72 h时血清PCT水平较治疗开始时下降，但其血清水平仍明显高于无菌性脑膜炎患者，这表明在感染治疗72 h内，血清PCT仍具有较高的诊断价值。同时有研究发现，结核性脑膜炎患者的血清PCT水平明显低于细菌性脑膜炎患者，造成这一现象的原因可能与结核分枝杆菌的致病机制不是内、外毒素有关[21]。这提示，高水平PCT对于结核性脑膜炎具有一定的排除意义。

然而，PCT对于鉴别细菌感染类型的作用有限，如无论是在原发性细菌感染、继发性细菌感染还是单纯细菌感染或病毒合并细菌感染中，PCT水平均可能升高，故其不能有效鉴别上述感染类型。但也有研究发现，革兰阴性菌患者脑脊液的PCT水平高于革兰阳性菌患者[1]，这为今后的研究提供了一种新思路。

2.2监测病情变化及指导用药 细菌性脑膜炎的致残率和死亡率较高，而抗生素的使用大大改善了术后细菌性脑膜炎的预后。英国抗菌药物学会建议，对所有脑膜炎患者进行抗菌药物治疗[22]。可见，及时有效的抗生素治疗可以改善细菌性脑膜炎的预后。目前，临床治疗细菌性脑膜炎主要为经验用药，当患者怀疑为细菌性脑膜炎时，首先选用易通过血脑屏障的抗生素，当治疗72 h后效果不佳时则考虑更换药物，因此如何准确评估抗生素的疗效，及时调整抗生素的使用仍困扰着临床医师。

近年来，一系列研究表明治疗期间监测血清PCT水平有助于疗效的评估，PCT水平持续升高提示感染加重，反之PCT水平下降提示病情好转或感染得到控制[23-25]。另外，监测血清PCT水平还可以减少不必要的抗生素使用及耐药菌的产生[23-24]。在抗生素使用有效的情况下，PCT下降的时间早于临床症状的改善，有研究证明，PCT在感染得到控制时其水平在24 h内下降50%[25]，故临床监测血清PCT水平可及时有效评估病情变化。一项研究评估了PCT在神经系统感染性疾病治疗中的作用，研究者分别于治疗前、治疗后24 h、72 h测量患者的血清PCT水平，结果发现在治疗72 h后，症状改善患者的血清PCT水平明显低于症状无改善者[26]。有学者通过监测血清PCT水平在治疗脑膜炎中的动态变化发现，与入院时相比，治疗72 h和1周后血清PCT水平明显下降，故认为动态监测血清PCT水平变化可以观察抗生素疗效并指导其临床应用[8]。杨晓文等[27]研究表明，在重度颅脑损伤并发颅内感染患者的治疗中，PCT监测组抗生素疗程平均为(12.35±2.45) d，对照组抗生素疗程平均为(15.78±2.69) d，PCT监测组患者的抗生素疗程明显短于对照组。孙巧松等[28]的研究也证实，依据PCT水平变化进行抗感染治疗，可以缩短抗生素的使用时间。上述研究结果提示在临床工作中，动态监测患者血清PCT水平可以在一定程度上缩短抗生素的疗程，从而可以在不影响疗效的前提下缩短抗生素暴露时间且还可以减轻患者的经济负担。目前认为若治疗前72 h内，PCT水平每日较前一日下降30%以上，则认为治疗有效，可继续原治疗方案；若PCT水平持续不下降或下降不明显则认为治疗无效，需调整治疗方案；若PCT水平较初始水平下降80%～90%，则建议停用抗生素[29]。这提示，在临床如果依据PCT的起始水平以及动态变化来决定抗生素的使用可能取得较好的疗效。

2.3评估病情严重程度及预测预后 一项微生物研究表明，血清PCT水平越高，血培养阳性所需时间越短，血培养阳性所需时间在很大程度上取决于细菌负荷量[30]；有研究显示，血浆内毒素水平可以反映细菌负荷量，并与血清PCT有很好的相关性[31]，即PCT水平与细菌感染的严重程度有很强的相关性，PCT水平越高提示患者感染越严重。吴先华和汪勇军[32]关于血清PCT在开颅术后颅内感染预后价值的研究显示，在发生术后颅内感染患者中，PCT>10 μg/L患者的死亡率显著高于PCT<10 μg/L患者。Kim等[21]对26例结核性脑膜炎、70例细菌性脑膜炎及49例病毒性脑膜炎患者的血清PCT水平进行Logistic回归分析发现，血清PCT>0.4 μg/L是判断结核性脑膜炎预后不良的独立指标，且血清PCT水平与格拉斯哥昏迷评分呈负相关；在 Park等[33]的研究中，血清PCT>7.26 μg/L是细菌性脑膜炎患者死亡的独立预测因子。因此，血清PCT在评估细菌性脑膜炎患者病情的严重程度方面具有潜在的应用价值，且高水平血清PCT提示患者病情严重或预后不良。

3 PCT的局限性

PCT不只在感染性疾病中升高，在一些应激状态(重大外伤、大手术、烧伤)下PCT也可以在数天内维持0.5～2.0 μg/L的水平，而在某些自身免疫性疾病(肾病综合征、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎等)中，其水平也可在 0.5 μg/L 以上[34]。所以在临床中，PCT还需与其他指标或临床症状及详细的体格检查相结合才能准确诊断菌性脑膜炎。此外，关于PCT的临床应用还需明确以下几个问题：①有文献报道，细菌内毒素是诱导PCT产生的最强刺激因子[1]，但尚未有文献明确PCT诊断细菌性脑膜炎的准确性与依赖内毒素致病的细菌种群相关。②选择采用PCT的绝对水平值还是其变化趋势帮助临床医师决策尚存在争议。③目前虽然有关PCT的研究较多，但由于实验方法、检测手段不同以及选择偏倚的存在，使得PCT诊断感染、指导用药及预测预后的阈值难以界定。

4 小 结

一个理想的炎症标志物有助于临床医师对细菌感染的早期诊断和治疗决策的选择，并帮助临床医师评估病情程度及预测预后，在这些方面，PCT较其他常用炎症标志物更具参考价值。PCT除可作为细菌性脑膜炎的早期诊断和治疗中一项具有重要参考价值的辅助手段外，在一定程度上，监测PCT还可以减少腰穿次数，减轻患者痛苦。但同时也要注意PCT的局限性，随着人们对PCT研究的不断深入，相信PCT将在临床发挥越来越重要的作用。