miRNA对肿瘤微环境中免疫细胞的调控作用

刘长琳，胡金芳，陈思羽，蔡嘉怡，李文德，黄韧

(1.广东医科大学研究生院，广东 湛江 524000； 2.广东省实验动物监测所，广州 510000)

微RNA(microRNA，miRNA)普遍存在于真核生物体内，Lee等[1]在线虫体内发现了第一个miRNA——lin-4基因，该基因不编码蛋白质，但可通过靶向lin-14基因调控秀丽隐杆线虫的发育。随后，秀丽隐杆线虫体内发现的let-7基因肯定了miRNA存在的广泛性，届时RNA干扰相关领域的兴起，让人们意识到这种非编码调节性miRNA在调控基因表达过程中的重要性[2]。此后，成千上万种miRNA在各个物种中被发现。有证据表明，miRNA在生物体的生长、发育等过程中发挥着重要作用[3-5]，特别是肿瘤发生和发展过程中miRNA的异常表达推动了肿瘤的发生和发展[6-9]。免疫系统可以特异性地识别、清除肿瘤细胞，即肿瘤的“免疫监视”[10]。肿瘤与免疫系统的相互作用经历了免疫系统的重塑，肿瘤细胞可以通过修饰自身表面抗原以及改变肿瘤组织周围微环境，抑制免疫细胞的功能，逃避免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击，最终发生免疫逃逸和肿瘤休眠[11-12]。在肿瘤微环境中，免疫细胞和肿瘤细胞表达的miRNA通过调控肿瘤微环境中免疫细胞的分化、增殖、分泌效应因子等生物学过程，在肿瘤免疫系统中发挥重要作用，影响肿瘤的发生、发展。现就miRNA对肿瘤微环境中免疫细胞的调控作用予以综述。

1 miRNA的形成和生物功能

miRNA是一类长度约为22个核糖核苷酸的内源性非编码小分子单链RNA，具有高度保守序列。成熟miRNA的形成，始于编码miRNA的基因在细胞核转录形成的长度为几千核苷酸的初始miRNA；初始miRNA在核糖核酸酶Drosha复合物的剪切作用下，形成了60～70个核苷酸长度的具有茎环结构的miRNA前体；紧接着miRNA前体由输出蛋白5复合物转运至细胞质，在核糖核酸内切酶Dicer的进一步作用下形成约为22个核苷酸长度的双链miRNA，随后组装形成RNA诱导沉默复合体(RNA-induced silencing complex，RISC)；双链miRNA的一条单链被排出RISC并迅速降解，另一条单链则保存在RISC复合体中并以碱基互补配对形式通过与靶标信使RNA的3′非翻译区产生不同程度的结合，抑制翻译过程或直接降解靶标信使RNA发挥转录后的负调控作用[13-15]。miRNA参与机体几乎所有的生理和病理过程[16-18]，miRNA不仅可以调控免疫细胞的发育[19-20]，而且可以通过对免疫系统的调控影响多种类型肿瘤的发生、发展[21]。

2 在肿瘤微环境中miRNA对抗肿瘤免疫细胞的调控

2.1miRNA对T细胞的调控 T细胞参与的免疫应答在机体杀伤肿瘤细胞过程中发挥重要作用。表达CD8的细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)可通过分泌穿孔素、颗粒酶、淋巴毒素、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)等效应分子致使肿瘤细胞裂解和凋亡[22]。激活的CD4+T细胞可通过释放多种细胞因子[如白细胞介素(interleukin，IL)-2]激活细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞等，增强效应细胞的杀伤能力；另外，激活的CD4+T细胞还可以通过释放IFN-γ、TNF等细胞因子直接作用于肿瘤细胞，提高靶细胞表面Ⅰ类主要组织相容性复合体的表达，从而增强CTL对肿瘤细胞的识别或直接杀伤肿瘤细胞[23]。

miRNA在T细胞的增殖、凋亡、活化和效应功能等过程中发挥着重要作用。miRNA在肿瘤微环境的T细胞中异常表达影响了T细胞参与的免疫应答过程，T细胞表达的miR-448、miR-15a和miR-16等在CD8+T细胞介导的肿瘤免疫应答过程中通过靶向调控作用，改变肿瘤的发展进程。例如，Lou等[24]在CT26结肠癌小鼠模型中发现，miR-448通过靶向吲哚胺2，3-双加氧酶，抑制CD8+T细胞凋亡，并促进IFN-γ的分泌，对肿瘤细胞产生杀伤效应；胶质瘤微环境浸润T细胞中miR-15a/16的表达上调，将miR-15a/16剔除后，CD8+T细胞的增殖和功能效应得到促进，从而抑制了胶质瘤的进展[25]。另外，在CD4+T细胞介导的免疫调控方面，也存在免疫T细胞表达的miRNA(miR-126、miR-142和miR-195等)直接靶向调控的现象。在T细胞中剔除miR-126后，CD4+T细胞的肿瘤杀伤能力显著增强[26]；在非小细胞肺癌中，miR-142-5p可以通过抑制人类第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(phosphate and tension homology deleted on chromosome ten，PTEN)，抑制CD4+T细胞的抗肿瘤免疫应答，从而促进肿瘤逃逸[27]；miR-195通过激活CCDC88C(coiled coil domain containing protein 88C)/Wnt信号通路，促进CD4+T细胞的活化和功能效应，抑制非小细胞肺癌进展[28]。以上证据表明，miRNA在免疫T细胞中发生靶向调控，通过改变免疫细胞的增殖、活化及效应功能，直接影响肿瘤的免疫应答过程，从而改变肿瘤进程。该特征在肿瘤免疫治疗研究方面具有重要的应用价值。

肿瘤微环境中大量免疫抑制分子的富集会促使T细胞进入耗竭状态，使免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用下降。miRNA在T细胞的耗竭过程中也发挥着重要作用，T细胞表达的miR-149-3p、miR-28通过调控T细胞程序性细胞死亡受体-1(programmed cell death receptor 1，PD-1)的表达，影响T细胞的耗竭。在小鼠4T-1乳腺癌模型中，CD8+T细胞中miR-149-3p的表达显著下调，当PD-1+CD8+T细胞转染miR-149-3p时，耗竭CD8+T细胞的比例下降，CD8+T细胞凋亡受到抑制，CD8+T细胞分泌TNF-α、IFN-γ效应分子增多，恢复了耗竭T细胞的杀伤活性[29]。在黑色素瘤微环境中，过表达T细胞中的miR-28同样能改善耗竭状态，使T细胞恢复杀伤肿瘤细胞的功能[30]。通过逆转T细胞中miRNA的异常表达，改善T细胞耗竭状态，从而有效调控T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，可为肿瘤的免疫治疗提供新的方向和靶点。

除T细胞表达的miRNA外，肿瘤细胞表达的miRNA也可通过调控肿瘤细胞程序性细胞死亡配体1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)的表达，影响T细胞的耗竭。例如miR-142-5p，在胰腺癌肿瘤微环境中，胰腺癌细胞表达的miR-142-5p直接靶向PD-L1，抑制了PD-L1与PD-1的结合，从而促进了CD8+T细胞和CD4+T细胞在肿瘤中存活以及IFN-γ等细胞因子的分泌，增强T细胞对胰腺癌细胞的杀伤作用[31]。然而，也有报道显示，在非小细胞肺癌中，肺癌细胞表达的miR-142-5p能通过靶向PTEN诱导PD-L1表达，促进T细胞的耗竭[32]。不同类型肿瘤细胞表达的miR-142-5p对T细胞的耗竭发挥着完全不同的作用，提示由于miRNA靶点的丰富性和免疫调控机制自身的复杂性，在不同肿瘤中miRNA可能会通过不同的免疫机制发挥截然相反的作用。

2.2miRNA对自然杀伤细胞(natural killer cell，NK细胞)的调控 NK细胞非特异性识别肿瘤细胞，对肿瘤细胞的杀伤不具有主要组织相容性复合体限制性。NK细胞被激活后，表达乙型跨膜糖蛋白分子，启动肿瘤细胞的死亡信号转导途径，并分泌穿孔蛋白、颗粒酶B、TNF以及NK细胞毒因子等杀伤肿瘤细胞，发挥类似于CTL的效应机制[33]。

miRNA调控NK细胞的增殖、活化等过程，影响NK细胞分泌IFN-γ、穿孔蛋白、颗粒酶B等效应分子发挥杀伤肿瘤细胞的功能。目前已有文献证明，NK细胞表达的miR-155、miR-506及miR-182可促进NK细胞对肿瘤的杀伤作用，miR-155能靶向SHIP1(SH-2 containing inositol 5′ polyphosphatase 1)，促进胞外信号调节激酶和蛋白激酶B的活化，进而促进NK细胞的增殖和活化，促进NK细胞分泌IFN-γ效应分子，增强NK细胞对淋巴瘤细胞的杀伤作用[34]。在肝癌患者外周血中分离出的NK细胞中miR-506的表达下调，且miR-506通过靶向信号转导及转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)促进NK细胞对肝癌细胞的杀伤毒性[35]。NK细胞的激活状态取决于激活受体NKG2D(natural killer cell group 2 member D)和抑制受体NKG2A(natural killer cell group 2 member A)之间的平衡，Abdelrahman等[36]发现，在肝癌患者的NK细胞中miR-182高表达，且miR-182同时上调NKG2D和NKG2A两种受体，由于NKG2D激活信号发挥的效应强于NKG2A的抑制信号，最终促进NK细胞分泌穿孔蛋白和颗粒酶B，导致NK细胞的细胞毒性增强。然而，由于miRNA可结合靶点的丰富性，很多NK细胞表达的miRNA(如miR-218-5p、miR-27*、miR-24)能通过靶向特定分子对NK细胞的细胞杀伤毒性发挥抑制作用。在肺癌肿瘤微环境中，NK细胞表达的miR-218-5p通过靶向丝氨酸羟甲基转移酶1，抑制NK细胞对肿瘤细胞的杀伤活性[37]。在结直肠癌中，NK细胞表达的miR-24下调桩蛋白，miR-27a*下调穿孔蛋白、颗粒酶B的表达，均达到抑制NK细胞对结直肠癌细胞的杀伤作用[38-39]。

免疫细胞自身表达的miRNA能调控NK细胞的存活和效应分子的释放，而肿瘤细胞表达的miRNA也可在转入NK细胞后发挥对NK细胞的调控作用。例如，肺癌细胞表达的miR-23a转入NK细胞后，NK细胞激活受体NKG2D表达下调，抑制了NK细胞的杀伤活性[40]。除了直接调控NK细胞的存活和功能，肿瘤细胞表达的miRNA还可通过靶向趋化因子影响NK细胞招募进入肿瘤微环境，进而影响肿瘤进展。肝癌细胞表达的miR-561-5p直接靶向人趋化因子CX3C配体1，从而抑制表达趋化因子CX3C受体1的NK细胞迁移进入肿瘤微环境，从而促进肝细胞癌的进展和肺转移[41]。这也进一步证明了肿瘤微环境中肿瘤细胞和免疫细胞存在相互作用，影响NK细胞迁移进入微环境或者直接抑制NK细胞的杀伤活性，从而抑制免疫应答。

2.3miRNA对树突状细胞(dendritic cell，DC)的调控 DC是专职抗原呈递细胞，它能高效摄取、加工处理和呈递肿瘤相关抗原，未成熟的DC具有较强的迁移能力和抗原摄取能力，成熟的DC能有效激活初始T细胞，DC与T细胞结合后分泌IL-12等刺激T细胞增殖，诱导CTL生成[42]。

肿瘤微环境浸润的DC中异常表达的miRNA对DC介导的抗肿瘤免疫应答发挥抑制作用。在DC中表达上调的miRNA有miR-21、miR-222、miR-28、miR-30a和miR-301a等，这些miRNA均抑制了DC的活化、成熟以及对T细胞介导的免疫应答的激活[43]。在非小细胞肺癌的肿瘤微环境中，DC中miR-301a的过表达抑制了DC的成熟，从而抑制了DC介导的抗肿瘤免疫的激活，最终促进了肿瘤的生长[44]。然而，少数miRNA也可促进DC的活化、成熟等过程，如miR-155能促进DC的成熟和迁移能力，诱导DC通过分泌效应因子激活T细胞；在乳腺癌肿瘤微环境中，DC中的miR-155表达下调，而miR-155的表达下调抑制了DC介导的免疫应答[45]。

在肿瘤微环境中，DC自身表达的miRNA异常或肿瘤细胞来源的外泌体中miRNA被DC捕获摄取后，可抑制DC的分化，减弱其抗原呈递能力，抑制其与T细胞的相互作用，从而抑制T细胞的激活，促使肿瘤细胞的免疫逃逸。例如，人胰腺癌细胞panc-1来源的外泌体携带的miR-203被DC摄取后，DC中的miR-203表达上调，Toll样受体4表达下调，IL-12和TNF-α分泌被抑制，进而抑制DC的成熟[46]。人胃癌细胞BGC-823来源的外泌体携带的miR-17-5p被未成熟的DC摄取后，也抑制了DC的成熟[47]。目前临床上有效的抗肿瘤免疫治疗的核心是产生以CTL细胞为主体的细胞免疫，DC作为专职抗原呈递细胞能够诱导肿瘤特异性CTL的生成，这也是基于DC的抗肿瘤免疫疗法的基础。DC与肿瘤的发生、发展有密切的关系，在大多数实体瘤内，浸润DC数量多，则患者预后好，探究miRNA对肿瘤微环境中DC的调控机制也可为基于DC的免疫疗法提供更多的可能。

3 肿瘤微环境中miRNA对促肿瘤免疫抑制细胞的调控

3.1miRNA对髓样抑制细胞(myeloid derived suppressor cells，MDSCs)的调控 在肿瘤发生、发展过程中，肿瘤细胞以及肿瘤微环境中的因子[如血管内皮生长因子、IL-6、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、IL-10、转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等]可诱导MDSCs的产生；MDSCs通过分泌TGF-β、精氨酸酶(arginase，ARG)、活性氧类、一氧化氮合酶和IL-10等免疫抑制分子，抑制T细胞增殖活化、分泌IFN-γ等效应因子和DC的分化成熟，以抑制DC的抗原呈递能力[48]。

在肿瘤微环境中，MDSCs来源的miRNA的异常表达主要表现在：对MDSCs发挥促进作用的miRNA表达上调，进一步促进MDSCs的扩增和效应因子的分泌；对MDSCs发挥抑制作用的miRNA表达下调，进而缓解miRNA对MDSCs的抑制作用；最终导致MDSCs细胞的富集和相关免疫抑制因子的累积，从而促进炎症微环境的形成，这种炎性环境进一步抑制抗肿瘤的免疫应答，最终促进肿瘤的逃逸。例如，MDSCs表达的miR-486、miR-30a能促进MDSCs细胞的扩增和功能效应，小鼠LLC肺癌荷瘤小鼠脾脏分离出的MDSCs中miR-486的表达上调，miR-486通过靶向CCAAT/增强子结合蛋白α，促进了MDSCs的扩增，并且抑制MDSCs的凋亡，导致MDSCs的富集[49]。在非霍奇金淋巴瘤微环境中，MDSCs中miR-30a的表达显著上调，miR-30a通过靶向细胞因子信号转导抑制因子3，促进骨髓中细胞诱导分化形成MDSCs，促进MDSCs分泌IL-10、ARG1、诱导型一氧化氮合酶等免疫抑制分子，抑制免疫应答[50]。MDSCs表达的部分miRNA则对MDSCs的扩增和效应发挥抑制作用，如miR-17-5p和miR-21a，通过靶向STAT3，抑制MDSCs释放活性氧类和过氧化氢等免疫抑制分子；在结肠癌肿瘤微环境中，miR-17-5p和miR-21a在MDSCs中均表达下调，miRNA表达下调促进了MDSCs对抗肿瘤免疫应答的抑制[51]。

作为MDSCs主要的效应因子，ARG和TGF-β在促进肿瘤逃逸过程中发挥着重要作用。精氨酸是T细胞增殖所需要的物质，可调节T细胞代谢，促进T细胞存活，促进抗肿瘤免疫应答[52]，ARG通过催化精氨酸分解抑制T细胞增殖和抗肿瘤免疫，促进肿瘤逃逸[53]。TGF-β是重要的免疫抑制性细胞因子，能促进肿瘤细胞的迁移与侵袭、促进肿瘤血管生成，TGF-β信号通路在介导肿瘤转移中发挥必不可少的作用[54]。肿瘤细胞来源外泌体中的miRNA(如miR-107、miR-29a、miR-92a、miR-10a和miR-21)被MDSCs摄取吸收后，在MDSCs中的表达上调，促进MDSCs的扩增和效应，影响MDSCs效应分子的分泌，从而改变肿瘤的发生、发展。例如，胃癌细胞来源的富含miR-107的外泌体可以被人外周血中分离出的MDSCs摄取吸收，miR-107靶向核糖核酸内切酶Dicer1基因，促进MDSCs的扩增，并通过靶向磷脂酰肌醇-3-激酶促进MDSCs分泌ARG1[55]。在组织缺氧的条件下，胶质瘤细胞来源外泌体中的miR-29a和miR-92a可被MDSCs摄取吸收，分别通过靶向HMG盒转录因子1(HMG-box transcription factor 1，HBP1)和cAMP依赖性蛋白激酶调节亚基1α(protein kinase，cAMP-dependent，regulatory subunit type Ⅰ alpha，PRKAR1A)，促进MDSCs的扩增以及分泌TGF-β、ARG1等发挥免疫抑制功能；此外，胶质瘤中的miR-10a、miR-21也可促进MDSCs扩增[56-57]。研究miRNA在肿瘤微环境中对MDSCs的调控机制，在探索miRNA与MDSCs和肿瘤迁移、侵袭、血管生成的关系中发挥越来越重要的作用，也为临床抗肿瘤免疫治疗寻找新的靶点提供了可能。

3.2miRNA对肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage，TAM)的调控 TAM是浸润在肿瘤组织中的一群异质性巨噬细胞，功能类似于M2型巨噬细胞。M1型巨噬细胞具有吞噬和杀死目标细胞的功能，能刺激T细胞分化成辅助性T细胞1；M2型巨噬细胞高表达IL-10、TGF-β和ARG等，能够将T细胞极化为免疫抑制性的辅助性T细胞2，进而抑制免疫反应[58]。TAM不仅可抑制抗肿瘤的免疫应答，还可促进肿瘤的转移和侵袭等过程，促进恶性肿瘤的发展和转移[59-60]。TAM自身表达的miRNA可调控TAM从M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞的极化，影响肿瘤进展。miR-19a-3p通过靶向FOS样抗原1、血管内皮生长因子和STAT3，调节巨噬细胞从M2型向M1型转变，促进免疫应答，从而抑制乳腺癌细胞的转移[61]。相反地，miR-146a能促进M2型巨噬细胞部分表型分子的表达，从而促进乳腺癌的进展，将miR-146a表达抑制的RAW264.7单核巨噬细胞与4T-1小鼠乳腺癌细胞共培养后，发现肿瘤细胞的生长受到抑制[62]。进一步探索miRNA调控TAM从M1型向M2型巨噬细胞极化的机制，建立有效措施诱导TAM向M1型巨噬细胞的极化，将会对改善抗肿瘤免疫治疗产生积极影响。

肿瘤细胞表达的miRNA也可调控TAM介导的免疫应答。肿瘤细胞高表达miR-155和肿瘤细胞外泌体中的miR-940、miR-145被TAM摄取转化后，促进了TAM向M2型巨噬细胞的极化，从而促进了肿瘤的进展。例如，miR-940在卵巢癌细胞来源外泌体中高表达，当miR-940从外泌体转化入TAM后，诱导了TAM极化为M2型巨噬细胞[63]；结肠癌细胞来源的miR-145被肿瘤微环境中巨噬细胞摄取后，促进TAM分泌IL-10、TGF-β等炎症因子，诱导TAM向M2型巨噬细胞极化，促进结肠癌的进展[64]。此外，肿瘤细胞表达的miRNA在转化进入TAM后，也可通过调控TAM表面PD-L1的表达，促进T细胞的耗竭，进而发挥免疫抑制效应。肝癌细胞来源外泌体中的miR-23a-3p，通过靶向PTEN和蛋白激酶B，上调TAM细胞表面PD-L1的表达，进一步促进T细胞的凋亡，抑制抗肿瘤的免疫应答[65]。这些结果表明，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用促成了肿瘤逃逸。

3.3miRNA对调节性T细胞(regulatory T cells，Treg细胞)的调控 Treg细胞是一群异质性细胞，在肿瘤微环境中发挥免疫抑制功能，抑制肿瘤特异性T细胞的抗肿瘤效应。Treg细胞不仅可以通过诱导抗原呈递细胞表达B7-H4，促进抗原呈递细胞与T细胞表面特异性受体结合并分泌IL-10和TGF-β等效应因子来抑制T细胞增殖；还可通过分泌穿孔素和颗粒酶直接杀伤T细胞和抗原呈递细胞[66]。miRNA在Treg细胞中的异常表达，影响Treg细胞的增殖和免疫抑制的效应功能[67]。Treg细胞中的miR-17、miR-27b-3p、miR-330-3p和miR-340-5p均能抑制Treg细胞的增殖和效应，其中miR-17通过靶向叉头框转录因子P3抑制Treg细胞的效应功能，而miR-27b-3p、miR-330-3p以及miR-340-5p能抑制Treg细胞分泌免疫抑制因子，从而促进抗肿瘤免疫应答，这些miRNA在CD8+CD25+CD127lowTreg细胞中均低表达，提高其在Treg细胞中的表达水平后，Treg细胞的增殖和效应功能均受到抑制[68]。Treg细胞中的少数miRNA(如miR-21)通过靶向PTEN，促进小鼠乳腺癌模型中CCR6+Treg细胞的增殖[69]。

IL-10和TGF-β是Treg细胞的主要效应因子，对肿瘤炎症微环境的形成发挥重要作用，抑制抗原呈递细胞和T细胞的活化，而肿瘤细胞来源miRNA被摄取进入受体T细胞后可促进Treg细胞的增殖和效应分子的分泌。例如，miR-214在多种类型的人类肿瘤患者和小鼠肿瘤模型的血浆和肿瘤组织中高表达，在裸鼠异位移植肺癌模型中，肿瘤细胞来源的细胞微泡携带的miR-214被受体T细胞摄取，靶向PTEN，促进Treg细胞增殖，促进Treg细胞分泌高水平的IL-10和TGF-β，发挥免疫抑制功能，从而促进肿瘤的生长[70]。

Treg细胞在肿瘤组织中浸润与肿瘤的发生、发展密切相关，且Treg细胞占T细胞的比例越大，患者的预后越差[66，71]。T细胞或肿瘤细胞表达的miRNA可调控T细胞向Treg细胞的分化，T细胞表达的miR-19b、子宫颈癌细胞表达的miR-155、胃癌细胞来源的外泌体中的miR-451均抑制了Treg细胞的形成[72-75]。除抑制Treg细胞形成外，非小细胞肺癌细胞表达的miR-141还可通过抑制CXC趋化因子配体1和CXC趋化因子受体2的分泌，抑制Treg细胞进入肿瘤微环境，从而抑制非小细胞肺癌的转移[76]。减少肿瘤微环境中Treg细胞的形成或抑制其被招募进入肿瘤微环境，可缓解微环境对抗肿瘤免疫应答的抑制，从而抑制肿瘤的转移和术后复发。

4 小 结

肿瘤免疫疗法在抗肿瘤治疗中发挥着日益重要的作用，但具有免疫抑制特征的肿瘤微环境也使嵌合抗原受体T细胞免疫疗法等无法成功地应用于实体瘤。因此，如何进一步缓解肿瘤微环境对免疫应答的抑制作用，是抗肿瘤免疫疗法应用于实体瘤需要解决的一大难题。免疫细胞、肿瘤细胞表达的miRNA调控着肿瘤微环境中的免疫应答，介导着肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用，在肿瘤进展中发挥着重要作用。此外，miRNA也可作为肿瘤诊断、治疗、判断预后的生物标志物，具有临床应用潜力。基于肿瘤微环境中miRNA对免疫细胞的调控机制，寻找新的治疗靶点，对于改善临床肿瘤免疫治疗具有重要意义。