白细胞介素-8与脑动脉粥样硬化相关研究进展

高 策 蒋勇明 黄建敏

右江民族医学院，广西百色市 533000

脑卒中成为危害中国人健康的首位疾病，其中“2018年中国卒中预防报告”指出脑卒中占农村和城市人口死亡人数均超过20%，脑卒中发病率逐渐增高[1]。在脑卒中众多病因中，脑动脉粥样硬化扮演着重要作用。脑动脉粥样硬化的具体发病机制尚未明确，常见学说包括：慢性炎症理论、氧化应激理论、脂质浸入理论、内皮损伤理论、平滑肌细胞增殖理论等[2]。在众多学说中，慢性炎症与动脉粥样硬化密切相关。白细胞介素-8(Interleukin 8，IL-8)作为经典的炎性趋化因子不仅能促进动脉粥样硬化中的慢性炎症反应，同时也能够促进斑块内血管的再生，容易使管腔狭窄血流缓慢，导致脑细胞缺血出现神经功能异常。本文主要从IL-8结构与功能、预警价值、表达调节、靶向抗体、基因多态性等方面与脑动脉粥样硬化关系进行综述。

1 IL-8结构与功能

IL-8最初是由Yoshimur通过刺激人单核细胞产生的具有中性粒细胞趋化功能的蛋白质[3]。其编码基因位于人染色体4q-13-21上，由近端启动子区、四个外显子和三个内含子组[4]。IL-8主要是通过与受体CXCR1和 CXCR2相互作用发挥其生物学效应，其信号通过配体诱导的结构变化实现跨膜传递，暴露受体的细胞内循环和羧基末端表位促进与功能性异源三聚体G蛋白的偶联[5]。其发挥生物学特性包括诱导中性粒细胞活化、巨噬细胞浸润和脂肪组织活化等，这些特征在动脉粥样硬化的发展中起重要作用。有研究表明IL-8的生物学活性并非固定不变，其中天然存在IL-8的NH2-末端区域的翻译后修饰能够影响其生物学活性，IL-8特异性位点瓜氨酸化可增强诱导CXCR1和CXCR2内化的能力，可实现微调特定趋化因子活性目的[5]。IL-8来源于包括内皮细胞、上皮细胞等多种细胞，对温度、蛋白水解、酸性环境均具有高度耐受性，可以在体内维持数周。

2 IL-8表达对动脉粥样硬化的预警价值

IL-8作为重要炎症介质，与动脉粥样硬化形成密切相关。近来研究表明脑动脉粥样硬化的发病率与年龄相关性较大，其中Kimura等[6]通过分析了我国7 260例尸检病例，结果显示，脑动脉粥样硬化评分随着死亡年龄的增加而增加。在动脉粥样硬化的不同时期IL-8的表达含量也不同，不仅在动物实验中，而且在临床研究中均能体现。Nie等[7]为了建立 IL-8蛋白表达与斑块发展之间的时间相关性，通过创建高脂血症动物模型，观测动脉硬化病变处8周时及12周时 IL-8蛋白和基因表达变化，结果表明IL-8蛋白在8周和12周表达明显增多，IL-8蛋白表达与斑块发展时间之间呈正相关。此外IL-8也是急性冠状动脉综合征的独立预测因子。Cavusoglu等[8]通过测量180名急性冠状动脉综合征患者的基线血浆 IL-8水平，前瞻性地追踪5年内全部死亡率的发展，结果表明基线血浆 IL-8(作为连续变量分析)成为5年全因死亡率的重要预测因子。随着对 IL-8的深入研究，IL-8基因表达反映了与动脉粥样硬化的关联，因此它被用作评估动脉粥样硬化的血清学指标，为动脉粥样硬化的多角度研究提供参考。其中Polonskaya等[9]通过测定炎症生物学标志物 IL-8基因表达水平升高，证实了高水平的血管钙化与动脉粥样硬化斑块的不稳定性相关。另有研究表明，通过测定炎症因子IL-8等表达及分泌情况，可为动脉粥样硬化提供新的防治方向。其中Li等[10]证实 miR-155可通过细胞因子信号转导抑制分子1(Suppressor of cytokine signaling 1，SOCS1)显著抑制ox-LDL介导的动脉内皮细胞的炎症和凋亡，最终可减弱IL-8介导动脉粥样硬化中的炎症反应。因此IL-8不单单可作为反映动脉粥样硬化的相关性指标，还可以作为研究动脉粥样硬化的血清学标志物，为动脉粥样硬化筛查提供了重要的预警价值。

3 IL-8表达调节因素对动脉粥样硬化的影响

IL-8来源于多种细胞，因此其表达也受到很多因素的。近年来研究表明IL-8表达不仅能够得到增强，同时也能受到抑制。其中Hoffmann等[11]证实IL-8的表达谱与氧化低密度脂蛋白/低密度脂蛋白的比例成反比，锌指蛋白580(ZNF580)通过影响氧化与非氧化脂蛋白的比例来增强IL-8的表达和释放。有研究表明多种途径抑制IL-8基因表达可以实现拮抗脑动脉粥样硬化的目的。首先在动物实验中得到了证实，Zhang等[12]通过擦拭腹主动脉内皮，建立了高脂饮食的再狭窄模型，应用中药复方珍珠调脂胶囊(FTZ)观测IL-8等炎症因子的表达，证实了FTZ可通过降低IL-8等炎症因子表达减少再狭窄。其次在临床研究中也得到了证实，Koleva等[13]发现脂联素可降低血管和细胞内IL-8的表达，从而实现拮抗动脉粥样硬化的作用。Lv等[14]证实IL-8可诱导内皮细胞和血管平滑肌细胞中跨膜蛋白98(TMEM98)的表达，siRNA-TMEM98通过下调细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的表达来抑制IL-8介导的内皮细胞黏附。因此FTZ、脂联素、siRNA-TMEM98均能够抑制IL-8表达。IL-8基因表达的影响因素仍在不断地研究中，通过多种途径抑制IL-8基因表达可为后期脑动脉粥样硬化的治疗提供新的研究方向。

4 IL-8靶向抗体联合影像学对动脉粥样硬化的诊断价值

IL-8的炎症诱导功能和促进血管生成作用是导致脑动脉粥样斑块不稳定的重要因素。因此，脑动脉粥样硬化临床准确诊断十分必要。临床中脑动脉粥样硬化常见诊断手段包括CTA及DSA等，但费用相对较大。因此寻求简单、快捷的诊断途径十分重要。IL-8除了测定血清学指标评估动脉粥样硬化外，还可以联合常规影像学技术，这种结合大大帮助了临床确诊动脉粥样硬化。其中赵红敏等[15]应用血清脂联素IL-8测定结合颈动脉多普勒彩超为早期脑动脉硬化诊断提供了很大的帮助。IL-8靶向抗体与靶细胞的结合具有高效性和特异性等特性，最新研究表明IL-8靶向抗体与影像学检测技术结合，可提高影像技术诊断动脉粥样硬化准确度。其中陈建福等[16]应用IL-8单克隆抗体与 SonoVue微泡偶联，使用这种 IL-8靶向造影剂的心肌细胞造影，能够使造影剂快速到达责任病灶，它为研究动脉粥样硬化斑块所致急性心肌梗死的特征发挥了独特的优势。其次Sun等[17]发现 IL-8靶向心肌造影超声心动图能够更好评估兔心肌缺血再灌注损伤，在灌注损伤心肌组织中 IL-8水平迅速升高，为无创评估心肌缺血再灌注损伤提供了新方法。因此IL-8靶向抗体可为动脉粥样硬化的影像学确诊提供了更加精准的检测方法。

5 IL-8基因多态性与动脉粥样硬化的相关性

基因多态性主要指两种或多种离散基因型或等位基因的同时和频繁存在。当前对基因多态性的研究方向主要在单核苷酸多态性上。IL-8基因多态性研究在支气管哮喘、肿瘤及胰腺炎等方面较多。最近在国内外许多研究中，IL-8基因多态性和动脉粥样硬化研究多数集中在IL-8启动子251A/T序列上。其中Zhang等[18]通过研究8 244名冠心病患者，发现在显性模型中 IL-8-251A/T多态性与冠心病风险之间存在显著相关性，中国人群在显性模型中存在显著相关性。有研究表明在IL-8-251A/T位点上携带TA和AA基因型更易患动脉硬化疾病。Zhang等[19]通过观测中国217名冠状动脉造影证实了冠状动脉疾病(CAD)和对照组之间 IL-8-251A/T基因型显著不同，TA和AA基因型患者更可能患有 CAD。IL-8-251A/T与动脉粥样硬化相关性不仅在中国得到证实，同时在其他国家也得到了证实。其中Wu等[20]分析了亚群，发现携带 IL-8-251A/T单核苷酸多态性东亚人群中冠心病的风险显著较高，特别是在东亚种族群体中。IL-8基因多态性与脑动脉硬化相关性不仅在单一启动子位点进行研究，同时也在IL-8+781C/T基因位点进行了相关研究。其中Luo 等[21]通过研究IL-8+781C/T多态性与动脉粥样硬化性脑梗死的相关性，结果表明C等位基因和 CT基因型与颈内动脉的动脉粥样硬化可能有关。目前IL-8 -251A/T多态性与动脉粥样硬化相关性较大，但IL-8基因在其他位点与脑动脉粥样硬化是否存在关联仍有待后期更深入的研究。

6 结语

因此检测血清中IL-8表达水平，可为临床上诊断脑动脉粥样硬化提供重要预警价值。IL-8的表达受多种因素的调节，通过各种途径抑制IL-8的表达，抑制动脉粥样硬化慢性炎症的进展，为动脉粥样硬化的防治提供了新的研究方向。同时，IL-8靶向抗体与影像技术相结合，大大提高了动脉粥样硬化影像诊断的灵敏度。目前IL-8基因多态性与动脉粥样硬化之间的研究主要集中在IL-8-251A/T启动子序列上，后期可以研究其他基因位点与动脉粥样硬化之间的相关性，为基因靶向治疗提供新方向。因此IL-8与脑动脉粥样硬化研究还有很长路要走。