阻塞性睡眠呼吸暂停综合征型高血压的研究进展

陈甘潇，夏豪

(武汉大学人民医院心血管内科，武汉 430060)

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一种由上气道阻塞导致反复出现低通气和呼吸暂停，进而引起间歇性低氧血症以及睡眠结构紊乱的疾病。研究显示，中度至重度OSAHS占总人口的10%～21%，在老年人群中高达49%；据不完全统计，全球30～69岁成年人群中，中度至重度OSAHS的患病人数已高达4.25亿[1]。而高血压作为临床常见的心血管疾病在全球的患病人数高达11.3亿，其中成年人患病率为30%～45%，且有接近一半的患者未达到指南推荐的血压标准[2]。以往研究发现，OSAHS最终会导致以高血压为代表的一系列的心血管并发症[3]。流行病学研究表明，高血压患者的OSAHS患病率为30%～50%，而在耐药性高血压患者中OSAHS的比例更高[4]。尽管已经发现OSAHS与高血压密切相关，且临床研究也强调了OSAHS治疗对OSAHS型高血压患者的重要性，但目前关于OSAHS型高血压的发病机制尚不完全清楚，可能与OSAHS导致的相关激素的变化、自主神经的调节、内皮功能障碍、炎症反应及睡眠结构的破坏有关。现就OSAHS型高血压的研究进展予以综述。

1 OSAHS型高血压的临床特点

OSAHS型高血压无论在昼夜节律、血压变异性以及耐药性方面均有别于正常血压及原发性高血压。正常人的血压昼夜波动呈“杓型血压”型，血压一般会在上午6～10时及下午4～8时出现两个高峰，夜间由于交感神经兴奋减弱及迷走神经兴奋增强，血压会低于白天；但有研究表明，OSAHS不仅能提高血压水平还会影响血压的昼夜波动，从而出现“非杓型血压”和“反杓型血压”，即夜间血压不低于甚至高于白天血压；同时该研究还发现，具有非杓型血压特点的患者靶器官损伤的概率及严重程度均较杓型血压患者显著增加，而通过OSAHS治疗可以降低血压值并改善昼夜血压节律，有助于减少高血压相关的靶器官损害，降低高血压患者的发病率和病死率[5]。此外，OSAHS不仅会增加睡眠时的血压，还会影响早晨和白天的血压，并显示出明确的剂量效应，即睡眠期间呼吸暂停和低通气状态越严重，白天血压水平越高，即使在白天清醒状态期间，当受试者保持正常呼吸且不存在明显缺氧时，同样也存在相对较高的交感神经活性[6]。在改善生活方式的基础上，合理联合应用最佳及可耐受剂量的3种或3种以上降压药物(包括利尿剂)后，血压仍未控制在正常值以下者，或运用4种或更多种类药物方可控制的高血压状态称为耐药性高血压[7]，与非耐药性高血压相比，耐药性高血压患者具有更高的心血管事件发病率和病死率[8]；而OSAHS是耐药性高血压公认的原发病因之一[9]。据报道，在患有顽固性高血压的患者中，不同程度OSAHS的患病率为70%～83%[10]。而在一项包含125例难治性高血压患者的病因学研究中发现，OSAHS是难治性高血压的主要发病原因，且其严重程度与血压水平显著相关[11]。而另一项关于耐药性高血压的多中心流行病学研究发现，近1/3的耐药性高血压继发于其他疾病，且比例远高于之前的研究；OSAHS是目前发现的与耐药性高血压相关的最常见疾病；嗜睡、鼾症、高龄、颈围偏大是OSAHS合并耐药性高血压的强预测因子；另外，该研究者通过对比接受OSAHS规范化治疗的患者后发现，OSAHS治疗可以显著降低耐药性高血压的血压水平[12]，提示OSAHS的诊断和治疗应该被推广到耐药性高血压患者的规范化治疗流程中。

2 OSAHS引发高血压的发病机制

2.1内皮功能障碍及炎症反应 在正常生理过程中，血管内皮可通过参与调节局部血管舒缩、抑制血小板聚集、单核细胞黏附、血管平滑肌增生以及产生一氧化氮等一系列生理过程调节血管功能。因此，内皮功能障碍通常被认为是动脉硬化发展过程中可最早检测且可逆的病理过程，而内皮功能障碍主要表现为内皮依赖性血管舒张功能受损[13]。研究发现，OSAHS与内皮功能障碍独立相关，OSAHS通过缺氧/再氧合模式导致凝血功能异常、一氧化氮生物利用度降低、促炎症因子释放等一系列病理生理过程，进而导致内皮功能障碍，而这些病理途径均会导致以高血压为代表的一系列心血管疾病[14]。以往的经典理论认为，呼吸暂停引起的低氧血症可能导致内皮损伤，直接影响血管床中一氧化氮形成，而内皮细胞对低氧状态的应激反应可导致两种不同的结果：短期暴露可导致血管张力和血流动力学的可逆调节；慢性缺氧应激则会导致心血管系统和周围组织的不可逆重构，并伴有平滑肌增殖和纤维化，称为“阻力-血管内皮依赖性扩张迟钝”[15]。近年来一项研究发现，中重度OSAHS患者的血流调控血管舒张功能、血清C反应蛋白和肿瘤坏死因子-α水平均显著高于正常对照者，表明OSAHS型高血压可能与内皮功能受损所致的动脉僵硬和慢性全身性炎症反应有关[13]。Jafari和Mohsenin[16]则首次提出，血红素加氧酶表达上调可能与OSAHS患者的内皮功能障碍及高血压有关，他们发现，OSAHS型高血压患者的血红素加氧酶活性增加，一氧化碳和胆红素浓度升高，血管舒张功能显著受损。同时，也有研究认为，OSAHS型高血压患者的内皮依赖性血管舒张能力受损与血浆可溶性内皮因子水平升高密切相关，但单纯缺氧不足以导致该病理状态；因为该研究发现OSAHS型高血压患者的血管舒张能力受损程度显著高于单纯高血压或OSAHS不伴高血压的受试者，无高血压但具有相似缺氧暴露的OSAHS患者组的内皮依赖性血管舒张能力显著优于OSAHS型高血压患者组，但目前有关OSAHS血浆可溶性内皮因子水平升高的机制尚不明确[17]。另有一项荟萃分析发现，作为动脉硬化预测标志物的对氧磷脂酶-1在白天嗜睡的OSAHS患者中显著升高[18]，此发现有助于更好地了解OSAHS病理生理特点以及识别OSAHS的嗜睡表型对高血压发展的重要意义。虽然上述诸多反映血管内皮功能障碍及炎症反应的指标已被发现，并被证明可作为OSAHS高血压诊断或预后判断的标准，但OSASH导致内皮功能障碍、动脉硬化和全身性炎症的具体病理过程尚未完全清楚，有待进一步研究发现。

2.2肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活 RAAS的激活是原发性高血压发病的重要机制之一。研究表明，OSAHS型高血压同样与RAAS激活有关[19]，这可能有助于解释OSAHS与高血压的关系，特别是与顽固性高血压之间的密切联系。传统观点认为，OSAHS导致的低通气和呼吸暂停引发间歇性低氧血症激活体内的RASS，增加了血浆中肾素和醛固酮的水平[20]。随后的研究发现，间歇性缺氧还会导致颈动脉中血管紧张素1型受体表达上调，从而进一步升高机体血压水平[21]；与之相反，连续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)通过缓解间歇性低氧可调低RAAS的激活并降低血压水平，间接证明了RASS激活对OSAHS型高血压的重要性[22]。但有研究者发现，OSAHS患者血清血管紧张素Ⅱ水平及醛固酮水平虽显著高于对照者，但OSAHS患者与对照者的肾素水平差异无统计学意义，其中血浆醛固酮水平与耐药性高血压患者的OSAHS严重程度显著相关，表明醛固酮诱导的体液潴留可能是OSAHS型高血压及顽固性高血压形成和发展的关键因素[19]。Ke等[23]通过研究降压药物与呼吸紊乱指数(apnea-hypopnea index，AHI)的关系发现，在众多种类的降压药中只有螺内酯与AHI呈负相关，并推测在睡眠期间体液的重新分布从下肢延伸到咽喉部可能导致咽喉液体积聚，进而导致上呼吸道狭窄和OSAHS的发展，而螺内酯的治疗有利于增加钠和液体排泄，这可能有助于改善上呼吸道阻塞和AHI，因此螺内酯既可以通过抵抗体液潴留来降低血压水平，也可以通过改善OSAHS的通气情况而缓解OSAHS高血压的发展。上述研究强调了醛固酮在OSAHS引发的RASS激活中的重要地位，醛固酮激素不但作为 RASS激活的产物，同时也参与了OSAHS的形成，可能成为OSAHS高血压发病机制研究的重要方向。

2.3神经调节 OSAHS患者夜间反复发生睡眠呼吸暂停和低通气均会导致氧分压降低和二氧化碳潴留，从而刺激中枢和外周化学感受器导致交感神经兴奋性增加。早前研究发现，OSAHS患者血浆和尿液中的儿茶酚胺水平均显著升高，而通过CPAP治疗后，患者的交感神经兴奋性显著下降[12]。研究者还发现，严重OSAHS患者外周压力感受器的敏感性显著降低，表明缺氧不但能刺激化学感受器兴奋，还会影响压力感受器的功能，从而共同参与睡眠期间交感神经的过度激活和高血压的产生[24]。Taylor等[25]研究发现，由于睡眠期间阻塞性呼吸暂停导致机体缺氧，从而诱导外周化学感受器和脑干交感神经调定点上调，最终使日间交感神经兴奋性升高；同时他们还发现，睡眠的重复性唤醒也会影响日间交感神经活动，唤醒指数(每夜唤醒频次)是预测白天交感神经活动较理想的指标，效能显著优于AHI。近期关于夜间自主神经功能紊乱的病因学研究多集中于正常睡眠结构紊乱和昼夜节律的破坏，OSAHS、失眠、周期性腿部运动、短暂睡眠持续时间等均会导致自主神经功能调节紊乱，从而增加交感神经兴奋性以及相关激素的释放，增加高血压患病风险和致命心血管事件的发生率[26]。因此，长期睡眠结构紊乱导致的交感神经兴奋性提高可能是OSAHS导致高血压的重要机制。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和(或)肺气肿，可进一步发展为肺源性心脏病和呼吸衰竭的常见慢性疾病，在我国有极高的发病率，诸多患者同时存在OSAHS和COPD，虽然两种疾病的发病机制不同，但COPD在引发心脑血管疾病的机制中仍与OSAHS存在相当大的重叠，如COPD和OSAHS均存在交感神经兴奋性升高，而交感神经兴奋性升高是患者夜间血压升高的关键因素。有研究表明，与OSAHS患者相比，COPD+OSAHS受试者在夜间表现出更高的交感神经兴奋性和血压水平[27]。由于人群中大量存在同时患有OSAHS及其他呼吸系统疾病的患者，这些疾病与OSAHS型高血压在神经调节中的相互作用可能成为下一个研究热点。

2.4夜间睡眠与白日嗜睡 OSAHS患者通常伴有睡眠结构紊乱和睡眠质量下降，且常出现由于低觉醒阈值或浅睡眠导致的片段化睡眠状态和短睡眠，不但会引发患者白天嗜睡、记忆力减退、抑郁、焦虑等精神症状，还会诱发诸多心血管疾病，目前相关研究已成为OSAHS型高血压发病机制研究的热点。有研究表明，与睡眠时间超过6 h的人群相比，睡眠时间少于5 h和睡眠时间5～6 h的患者分别有500%和350%的低通气风险，而低通气患者的睡眠时间与未来心血管事件(包括高血压急症、脑卒中、心肌梗死和心源性猝死等)的发生率独立相关[28]。因此，短睡眠持续时间可能是导致OSAHS患者心血管疾病的关键因素。现阶段关于OSAHS睡眠状态的研究主要集中于快动眼睡眠(rapid eyes movement，REM)，研究者认为，OSAHS型高血压与REM状态之间可能存在联系，与非REM或安静清醒状态相比，处于REM期患者的阻塞性呼吸暂停和低通气状态的持续时间更长，氧饱和度下降更显著，受试者的交感神经兴奋显著增加，迷走神经功能则被抑制；此外，REM睡眠不仅可诱导心率和血压增加，还可诱导心肌代谢需求提高，诱发冠心病发作[29]。因此，REM中的阻塞性呼吸事件与非REM相比可能会带来更大的心血管事件风险。关于高血压药物的研究还发现，对比其他种类的降压药，钙离子通道阻滞剂(calcium channel blocker，CCB)类药物是唯一与OSAHS型高血压患者睡眠状态相关的抗高血压药物，研究者发现，与不接受CCB治疗的患者相比，接受CCB治疗的患者REM时间显著减少，睡眠时间更短，睡眠效率降低8%[28]，且除了CCB类药物外未发现其他抗高血压药物与睡眠状态相关。OSAHS患者通常表现为不同程度白天乏力或嗜睡，研究显示，中、重度OSAHS患者中非高血压患者的平均嗜睡量表评分(测量主观日间嗜睡)显著优于高血压患者，血压水平与OSAHS白天嗜睡程度显著相关[30]。而类似的研究运用睡眠潜伏期测试客观评价OSAHS患者白天嗜睡和血压水平的联系，也得到了类似的结论[31]。以往研究多关注OSAHS对夜间血压的影响，而上述研究强调了OSAHS导致的嗜睡状态同样影响日间血压。

3 OSAHS型高血压的治疗

目前，关于OSAHS型高血压的临床治疗主要集中于对OSAHS和高血压的治疗，尤其是针对原发病的治疗。早期研究发现，运用CPAP治疗后，OSAHS患者的血压水平(24 h平均血压和舒张压水平)显著降低，与白天血压相比，夜间血压水平降低更显著，尤其是对CPAP治疗依从性好的患者，且血压降低程度与CPAP使用时间显著相关[32]。Iftikhar等[33]则认为，即使在OSAHS型高血压患者中，CPAP对血压水平的影响也相当有限(平均降低2～3 mmHg)，而CPAP对耐药性高血压患者血压的影响似乎更大。与易于控制的高血压相比，顽固性高血压患者发生靶器官损害和心血管并发症的风险均较高[8]。因此，上述研究为在耐药性高血压患者中进行更积极的OSAHS筛查提供了理论支持。同时，CPAP对OSAHS患者的心血管事件及死亡风险的影响仍然存在争议。一项针对2 717例患者预后的研究发现，与常规治疗相比，中、重度OSAHS合并心血管疾病患者在规范化使用CPAP治疗后心血管事件发生率并未显著降低[34]。而另一项荟萃分析也发现，CPAP治疗虽可改善OSAHS患者的临床症状，但与睡眠呼吸暂停患者的心血管事件结局或死亡风险无关[35]。对于高血压的长期管理，改善其预后显得尤为重要，而以上研究结果则对CPAP对OSAHS高血压治疗及预后的影响提出了质疑，同时强调了高血压常规治疗对OSAHS型高血压患者的重要性。

4 小 结

目前，由于我国不同地域医疗条件的差异以及临床认识的缺乏，对OSAHS型高血压的诊断及治疗的认识尚需进一步提高，而OSAHS在人群中存在极高的发病率[36]。OSAHS导致的呼吸紊乱事件产生了一系列的病理变化(间歇性缺氧、氧化应激、交感神经兴奋和内皮功能障碍等)，最终导致以高血压为代表的心血管疾病的发生和发展，与原发性高血压相比，OSAHS型高血压存在更为不良的预后且更容易耐药[37]。而关于OSAHS型高血压机制的研究，应集中于OSAHS型高血压早期发生、发展机制的研究和对OSAHS相关耐药性高血压治疗方案的优化，以为疾病的早期发现及治疗提供更多理论支持。