超声波生物效应研究及进展

曹 权 胡玉刚 周 青 郭瑞强

人耳可听到的声波频率为20Hz～20kHz。频率介于(20～2×106)kHz，无法被人耳听到的声波被定义为超声波。超声波属于一种机械波，方向性好，可在弹性介质中连续传播，在经过不同声阻抗界面时可反射或衍射，在医学诊断以及工业检测领域均有广泛应用。如今，超声波生物效应亦引起广泛关注和研究。该领域取得的较大进展，使超声波用于疾病的治疗成为可能。本文就超声波的生物效应及其相关研究应用做一综述。

一、超声波生物效应

超声波于1927年首次被发现可在机体组织中引起持续的生物效应[1]。随后，超声波生物效应相关的研究日益增多并逐渐被应用于疾病的治疗，为超声波的医学应用开辟了新的天地。超声波不同的生物效应在不同的文献中均有报道，其中以机械效应、产热效应以及空化效应相关的研究最多。

1.机械效应：超声波具有机械波的属性，本身具有多种力学参数, 如质点振动速度、加速度、质点位移幅度、声强以及声压等[2]。超声波使介质质点来回振荡从而使介质发生有节律的疏密变化。当声强在一定范围内时, 生物组织产生的弹性振动可在细胞内或细胞器内引起胞质的振动，细胞质流动性增强，胞质组分之间交互作用增加，细胞新陈代谢增强。当声强超过某一阈值时，介质质点的振幅超过生物组织的弹性极限，生物组织微结构受应力作用而被拉伤，严重者甚至断裂。

2.产热效应：生物组织具有一定的声吸收特性。组织被超声波辐照时，该组织可部分吸收超声波的能量而发生产热现象[2, 3]。组织被超声波辐照时，超声波的能量首先转换成振动质点的动能，质点周期性振动可引起弹性介质中不同质点之间相互摩擦，弹性质点的动能逐渐进一步转化为热能。不难理解，超声波的产热效应与其机械效应是密切关联的。

3.空化效应：液性基质中微小气泡在超声波的作用下，其外膜上各质点周期性振动，引起微小气泡呼吸样膨胀、压缩，直至破裂的过程，被称之为空化效应[4]。当声强较低时, 气泡表面有较小的速度梯度和微弱的黏滞力，微小气泡呈呼吸样膨胀和压缩。微小气泡此时相对稳定，气泡周围的胞质流动性增加，物质交换加快，细胞新陈代谢增强。当声强较高时，微小气泡瞬间崩溃，可产生高速冲击波和射流，空化中心周围的生物大分子受到的应力增加，严重时可出现损伤或破坏。由此可见，超声波的空化效应与其机械效应密切相关。

二、超声的大体分类

超声波生物效应与其强度、频率、发放方式以及辐照方式关联最为密切。超声波按声强可分为高强度超声(≥3W/cm2)和低强度超声(0～3W/cm2)；按频率可分为低频超声(20Hz～200kHz)、中频超声(200kHz～3.0MHz)以及高频超声(3.0MHz～20.0MHz)；按声波发放方式可分为连续超声和脉冲超声；按声束辐照方式可分为聚焦超声和非聚焦超声[1]。在医学诊断应用中，一般使用的是低强度高频连续非聚焦超声。在治疗应用中，研究最多，应用最广的是高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound, HIFUS)和低强度脉冲超声(low-intensity pulsed ultrasound, LIPUS)两大类。

三、高强度聚焦超声相关研究及应用

HIFUS通过聚焦的方式使超声波的能量集中于某一限定的区域，超声波的产热作用进一步增强，局部组织温度快速升高[5]。HIFUS可通过高温破坏病变组织的结构或功能，现已用于全身多种增生性或肿瘤性疾病的热消融治疗，具体阐述如下。

1.HIFUS在骨骼肌肉系统疾病治疗中的应用：现有的大量临床报告显示，HIFUS对骨骼肌肉系统肿瘤的治疗效果显著。HIFUS在磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)引导下对骨转移瘤疼痛患者进行热消融治疗，随访30天后发现53%的患者生活质量明显改善，且无严重不良反应[6]。骨样骨瘤虽是一种良性肿瘤，但它亦会产生严重的疼痛，对患者生活质量影响较大。传统的外科手术可通过破坏骨样骨瘤的病灶和邻近的骨膜神经而明显缓解疼痛。现有的临床试验显示，骨样骨瘤经HIFUS热消融治疗，远期预后优于常规手术，同时还有一定的无创优势[7]。此外，HIFUS在肌肉骨骼系统疾病治疗中的应用也扩展到低流量血管畸形、骨关节炎等疾病，其在骨骼肌肉系统疾病中的应用值得期待。

2.HIFUS在泌尿生殖系统疾病治疗中的应用：在女性生殖系统最常见疾病子宫腺肌病和子宫肌瘤的治疗上，HIFUS与常规手术比较，治疗效果类似，但具有无创的优势[8]。前列腺增生症是男性常见的良性疾病，轻症患者多伴有尿频、尿急，重症患者可出现尿滞留，对男性生活质量影响较大。近年来使用HIFUS治疗亦取得较好疗效，与药物治疗比较，疗效更稳定，与手术治疗比较，创伤小，安全性更高[9]。此外，MRI引导下HIFUS热消融治疗现已被推荐用于前列腺癌的辅助治疗，但仅限于低度至中度转移风险的前列腺癌患者[10,11]。多项研究调查了HIFUS在原发性和转移性肾肿瘤治疗中的作用，HIFUS虽可显著消融肿瘤，但仅推荐用于肾肿瘤≤4cm且不适合手术的患者[12]。

3.HIFUS在消化系统疾病治疗中的应用：肝脏相关肿瘤目前最常见的治疗方式为药物化疗或手术切除。HIFUS虽然已被用于肝肿瘤消融，但主要用于肝肿瘤手术无法切除时的姑息治疗。Chen等[13]临床研究显示，187例无法手术治疗的肝癌患者实行超声引导下HIFUS热消融治疗，左叶肝癌和右叶肝癌的成功率分别为90.5%和64.1%，HIFUS治疗后预后良好，无明显不良反应。消化系统除部分肝癌外，许多胰腺癌患者亦无法实施手术治疗。现有临床试验和回顾性研究提示，对于不能手术的胰腺癌，HIFUS可用于胰腺癌的姑息治疗，缓解疼痛的效果显著，且不会对外分泌或内分泌功能产生负面影响。89例胰腺癌患者在超声引导下实施HIFUS热消融治疗，不同分期胰腺癌患者的中位生存时间均显著延长，其中80.6%的患者疼痛症状明显减轻[14]。由此可见，对于消化系统不能手术的肿瘤，HIFUS有较好的应用前景。

4.HIFUS在神经系统疾病治疗中的应用：原发性震颤是成年人常见的神经性运动障碍，传统的治疗方法有药物、深部脑刺激以及手术等。传统的药物治疗对运动障碍虽有一定的缓解，但整体治疗效果并不理想。手术治疗较药物治疗虽有更好的缓解作用，但手术风险高，亦未在临床大量使用。有研究尝试在MRI引导下使用HIFUS治疗原发性震颤。现有临床试验显示，重度原发性震颤患者在磁共振引导下经HIFUS治疗后手震颤评分和生活质量明显改善[15]。此外，神经退行性疾病、阿尔茨海默病等大多数中枢神经系统疾病使用传统药物治疗时效果欠佳，药物进入脑组织被血-脑脊液屏障限制是其主要原因[16]。在MRI引导下，HIFUS可作用于毫米级精度的脑组织靶点，增加该区域脑血管的通透性，增加药物向靶区脑组织的渗入，药物治疗的效果将显著增加[17]。HIFUS对脑肿瘤亦有一定的治疗作用，但相关研究大多仍处在前临床试验或临床试验中[18]。

四、低强度脉冲超声相关研究及应用

HIFUS相关的研究起步早，应用相对成熟，现已在临床用于多种实体组织或器官结构性病变的消融治疗。与HIFUS比较，LIPUS辐照组织时并无明显的产热效应。LIPUS获得更多关注的是其机械效应和空化效应。LIPUS相关的研究起步稍晚，目前主要用于非肿瘤性疾病的辅助或康复治疗。

1.LIPUS在骨骼肌肉系统疾病治疗中的应用：尽管手法复位或手术治疗现已可治愈绝大部分的骨折，然而临床实践中骨折后不愈合或延迟愈合的情况仍时有发生。LIPUS较早被用于骨折的治疗，技术应用现已相对成熟。LIPUS用于新鲜骨折和骨折不愈合的治疗均已获得美国食品和药物管理局的批准[19]。一项Meta分析提示，对非感染性骨折不愈合患者实施LIPUS辐照治疗，其治愈率与外科手术的治愈率相近[20]。在一项使用LIPUS治疗舟骨骨折延迟愈合的研究中，与1年后使用LIPUS辐照治疗比较，1年内开始使用LIPUS辐照治疗后的治愈率显著增高，前者为29%，后者为91%[21]。以上结果提示，对于骨折不愈合患者，特别是手术风险较高时，LIPUS将是不错的替代治疗方案，而当骨折延迟愈合时可尽早开始实施LIPUS辐照治疗。

2.LIPUS在泌尿生殖系统疾病治疗中的应用：在泌尿生殖系统疾病中，LIPUS最常用于前列腺炎的治疗，现已有大量的前列腺炎患者从LIPUS的辐照治疗中受益。动物实验发现，LIPUS辐照可显著降低前列腺中环氧合酶-2阳性细胞数量，因此环氧合酶-2可能是LIPUS发挥抗前列腺炎症效应的分子靶点[22]。此外，动物实验亦提示，糖尿病可导致大鼠的阴茎勃起功能障碍，而LIPUS辐照可显著增加阴茎弹性纤维的数量和提高胶原Ⅰ/胶原Ⅲ的比例从而改善阴茎勃起功能障碍[23]。LIPUS虽在动物实验中显示出对阴茎勃起功能障碍的治疗潜力，但进入临床应用仍有很长的路要走。

3.LIPUS在神经系统疾病治疗中的应用：中枢神经变性疾病和周围神经创伤性损伤的康复治疗分别是神经内科和神经外科领域亟待解决的难题。治疗上，中枢神经变性疾病以传统药物为主，周围神经创伤性损伤以自体神经移植术为主。神经系统用药因血-脑脊液屏障的限制而疗效有限，同时手术治疗亦存在一定的创伤风险，探究新的替代疗法有较重要的临床意义[24]。在三氯化铝诱导的认知功能障碍和神经损伤模型中，LIPUS 可通过显著降低乙酰胆碱酯酶活性以及缓解β-淀粉样蛋白的沉积而发挥神经保护作用。在创伤性周围神经损伤的治疗中，自体神经移植虽然是实现断端神经再连接的最有效方式，但神经再生缓慢或不良在移植后时有发生。这可能与移植后断端神经细胞接触不完全有关。移植后进一步给予LIPUS辐照可增强断端神经细胞之间的交互作用，可显著促进施万细胞的增殖和断端神经细胞的再生。LIPUS的促神经修复作用另一方面亦可能是因为LIPUS辐照可加速移植神经周围血管的再生，并可促进轴突末端神经营养因子的释放以及增强神经营养物质的交换。现阶段LIPUS在中枢和外周神经病变中的治疗应用都有一定的探究，但大部分都停留在基础研究阶段，其临床转化还需要更深入地研究。

4.LIPUS在心血管系统疾病治疗中的应用:现已有研究将LIPUS用于心血管系统疾病的治疗。在病毒感染性心肌炎中，LIPUS已被证实可通过抑制丝裂原活化蛋白激酶信号通路来抑制心肌组织中的炎性反应[25]。血管内皮生成因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是强有力的微血管再生促进因子。增加心肌组织VEGF的表达丰度，促进心肌组织毛细血管再生，增加心肌组织血流再灌注是治疗缺血性心肌病的有效策略之一。在心肌缺血小鼠模型中，8周的LIPUS辐照治疗可显著上调VEGF，明显改善左心室射血功能。本课题组已有研究结果显示，LIPUS辐照后，缺血区心肌组织中VEGF显著上调，同时缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)明显下调，二者均可通过减少心肌组织氧化应激来发挥心肌保护作用。LIPUS在心血管系统疾病治疗中的探究虽然处于起步阶段，但已有的研究结果让人备受鼓舞，该领域值得更多更深入的研究。

五、展 望

HIFUS相关的研究起步早，其在医学治疗领域凭借其安全无创、成本低廉且可重复实施等优势，已在世界范围内用于全身大部分实体肿瘤以及多种增生性疾病的热消融治疗。LIPUS在疾病治疗中的研究及应用虽起步稍晚，但近年来已被应用于全身多系统疾病的康复治疗。随着超声波辐照技术的不断进步以及相关研究的进一步深入，HIFUS和LIPUS在疾病治疗中的研究及应用将不断开启新的篇章，越来越多的患者将从中受益。希望本文能增强人们对超声波生物效应的理解，为后续相关的研究及应用提供一定参考。