感染性心内膜炎合并神经系统并发症的研究进展

许 楠 付亚坤

1 天津医科大学总医院感染科，天津市 300052； 2 国家卫生健康委员会激素与发育重点实验室(天津医科大学)天津市代谢性疾病重点实验室 天津医科大学朱宪彝纪念医院 天津市内分泌研究所

感染性心内膜炎(Infective endocarditis，IE)是由病原微生物(细菌、真菌、非典型病原体等)通过血行途径直接侵袭心瓣膜、心内膜或邻近大动脉内膜并伴赘生物形成的感染性疾病。神经系统并发症(Neurological complications，NC)是左心IE最常见的心脏外并发症，在IE患者中的发生率为25%～40%[1]。常见的NC包括脑卒中、细菌性动脉瘤(Mycotic aneurysm，MA)、脑脓肿、脑膜炎、脑炎等。NC的存在对IE患者的诊断及治疗，尤其是心脏手术时机的选择上，都会产生重要影响。尽管IE在诊断、药物和手术治疗方面取得了显著进步，但对于合并NC的IE患者，病死率仍然很高。本综述通过回顾近年来国内外关于IE合并NC的最新研究进展，对NC的诊治提供循证依据。

1 NC的诊断

NC患者往往缺乏典型的神经系统症状或症状轻微而被忽视。单纯依靠临床症状来诊断NC很容易造成漏诊，影像学检查在NC的诊断过程中十分重要。

头部CT简单易行，对于脑出血或大面积脑梗死有较高的敏感度，通常可以作为初始或急诊的检查。但是对于较小的或多发的缺血性病变，头部MRI的敏感度更高。

脑微出血(Cerebral microbleeds，CMB)是IE患者另一种常见的NC表现。Murai等[2]报道74例IE患者中，40例(54%)头部MRI扫描后发现存在至少1处CMB。但是CMB在CT或常规MRI序列上难以发现，而梯度回波T2*加权成像或磁敏感加权成像能够使直径<10mm的CMB呈现圆形或卵圆形的低信号，从而提高了CMB的检出率。

此外，鉴于无创性和高敏感性的特点，MRI同样适用于NC患者的随访复查。

2 脑卒中

脑卒中是IE患者常见的并发症，同时也是IE致死的重要原因之一。脑卒中分为缺血性卒中和出血性卒中，缺血性卒中即脑梗死，出血性卒中包括脑出血和蛛网膜下腔出血。

CAO等[3]研究指出IE患者脑卒中的总体发生率为16%。对于人工瓣膜IE患者，脑卒中的发生率更是高达29.03%[4]。另有统计，脑卒中在IE患者中的发生率约为35%[5]。统计结论的差异性源于无症状NC患者被纳入研究的数量以及接受影像学检查的比例。

对合并脑卒中的IE患者进行为期1年的随访发现，这些患者再次发生脑卒中的风险是未合并脑卒中IE患者的3倍之高[6]，表明脑卒中的存在对患者的预后产生重要影响。

2.1 缺血性卒中 缺血性卒中是最常见的NC表现。缺血性病变可以累及多个血管系统，如双侧颈内动脉系统，或颈内动脉系统和椎—基底动脉系统，在MRI上呈现多发的小范围梗死灶。

缺血性卒中的危险因素包括赘生物较大，金黄色葡萄球菌感染以及二尖瓣受累。近期的一项荟萃分析结果显示，赘生物长度超过10mm将会显著增加栓塞事件的风险和死亡率[7]。因此，临床医师应高度警惕并积极处理具有如上危险因素的IE患者，防范缺血性卒中的发生。

最新的研究观点认为，IE患者罹患缺血性卒中的风险期比既往认为的时期要长。在IE确诊前4个月，缺血性卒中的风险即开始增加，在IE确诊后1个月达到峰值，随后逐渐下降。因此，早期诊断和及时治疗IE对于缺血性卒中的防治至关重要。

Valenzuela等[8]报道，在合并缺血性卒中的IE患者中，35.4%的患者发生出血转化。而出血转化是IE患者脑出血的一个重要原因，并且在一定程度上影响心脏手术方案的制定和实施。但是对于出血转化的危险因素及形成机制，尚待进一步的研究。

2.2 出血性卒中 出血性卒中约占全部NC的20%，其中15%属于缺血性卒中出血转化[9]。其他的出血原因还包括MA破裂，坏死性动脉炎导致的血管破裂、凝血功能异常等。出血部位多位于脑叶。

一方面，出血性卒中的发生与金黄色葡萄球菌感染密切相关。王加璐等[10]回顾性分析IE合并脑出血患者的血培养结果，发现金黄色葡萄球菌占52.9%。Jiad等[5]报道金黄色葡萄球菌感染的IE患者更容易在入院48h内发生脑出血。另一方面，抗凝治疗也是出血性卒中的重要危险因素。Klein等[11]研究发现，如果IE患者存在机械瓣膜、房颤以及使用抗凝药物，出血性卒中的远期风险将会增加。

如前文所述，CMB是IE患者常见的NC表现。CMB的形成假说包括：内皮细胞损伤、微血管破裂、凝血功能异常、红细胞淤滞、血管炎导致血管壁破坏等。CMB被视为IE患者脑出血的重要危险因素之一。近期Murai等[2]通过研究得出结论，高龄、前期接受过抗凝治疗、金黄色葡萄球菌感染、人工瓣膜IE患者更容易发生CMB。对于这些CMB的高危患者，临床上要特别注意脑出血的可能。

3 MA

MA在IE中的发生率为2%～4%，MA在临床上表现隐匿，缺乏典型的神经系统症状，并且经过有效的抗感染治疗后可以完全消失。因此MA的实际发生率可能更高。

MA通常发生在大脑中动脉的远端分支，其形成机制包括：细菌直接侵袭破坏血管壁后形成局部脓肿；滋养血管栓塞；免疫复合物沉积损伤血管壁等。

未破裂的MA一般无明显临床症状，破裂后能够引起脑出血或蛛网膜下腔出血，死亡率高，预后差。MA破裂一般发生于IE早期，但是对于某些链球菌IE，破裂也可以发生在抗感染治疗过程中，甚至治疗结束后。

病原学方面，绝大多数的MA由草绿色链球菌或金黄色葡萄球菌感染引起。此外，随着侵入性医疗技术的增多，凝固酶阴性葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的MA亦逐渐增多。

诊断方面，CT血管造影和MRI血管造影对于MA的诊断价值比较有限。对于较小的MA，特别是直径<3mm的MA，数字减影脑血管造影始终是诊断MA的“金标准”[12]，MA的典型影像特征表现为非主干血管、瘤颈不明确、梭形、多发并且在短期随访期间形态发生明显改变[13]。

4 脑膜炎和脑脓肿

脑膜炎见于2%～20%的IE患者。由于病原菌在脑脊液中存在时间较短，脑脊液检查通常为非化脓性改变。相比原发性细菌性脑膜炎，IE相关脑膜炎出现脑梗死或脑出血的比例明显高于前者，而且死亡率更高，预后更差。

脑脓肿发生于约5%的IE患者。与脑膜炎类似，脑脓肿通常也与金黄色葡萄球菌感染有关，并且脓肿灶常常为多发。在MRI上，典型的脑脓肿表现为灰—白质交界处多发的环形强化病变，能够引起水肿、出血或者占位效应。

5 治疗

NC的治疗措施包括抗感染治疗、抗凝治疗、溶栓治疗、介入治疗、手术治疗等，需要多学科的共同参与。

5.1 抗感染治疗 早期合理的应用抗生素是成功治疗IE的基础，也是预防和控制NC的关键。王辉等[14]报道，98.5%的NC事件发生于抗感染治疗开始前或开始后2周内，及时、恰当的抗感染治疗可有效预防NC的发生。

抗生素的选用应该遵循首选杀菌剂、高血药浓度、联合、足量、足疗程的原则。具体药物的选择，可以参照2015年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)IE管理指南以及2015年美国心脏协会(American Heart Association，AHA)成人IE的诊断、抗菌治疗及并发症管理的科学声明。

根据相关专业指南，由常见敏感致病菌(如草绿色链球菌、牛链球菌、金黄色葡萄球菌等)引起的自体瓣膜IE，根据致病菌的不同，抗感染疗程为2～6周；而对于耐药菌(如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等)或人工瓣膜IE，抗感染疗程应持续至少6周。对于未取得病原学结果的IE，可以根据当地的流行病学情况，针对最可能的病原菌进行经验性治疗。另外需要注意的是，抗感染的疗程应该从血培养结果转阴后开始计算。

5.2 抗凝治疗 对于合并脑卒中的IE患者，是否给予抗凝治疗需要评估脑出血加重或出血转化的风险，充分均衡抗凝治疗带来的风险和益处。根据AHA指南，如果人工瓣膜IE患者发生缺血性卒中，抗凝治疗应暂停至少2周。对于合并脑出血的IE患者，建议停止所有的抗凝治疗[15]。而ESC指南建议，对于没有合并脑出血的缺血性卒中，在严密的监测下，以普通或低分子肝素替代口服抗凝药物1～2周。对于人工瓣膜IE合并脑出血的患者，经多学科会诊讨论后，应尽快开始普通或低分子肝素治疗[16]。

5.3 溶栓治疗 由于安全性和有效性的研究有限，而且出血转化的风险很高，ESC指南不推荐急性缺血性卒中的IE患者进行溶栓治疗。根据一项缺血性卒中患者溶栓后脑出血的临床研究，IE组溶栓后脑出血的比例高达20%，而非IE组仅为6.5%。进一步分析发现，出血转化、MA破裂、抗凝治疗(针对人工瓣膜IE)是主要原因。总体而言，溶栓治疗所带来的出血风险远大于其益处。

近年来，一些临床机构正在评估血栓切除术对于IE合并缺血性卒中患者的价值。对于满足条件的特定患者，血栓切除术或许是溶栓治疗的一种替代选择[17]。近期的一项回顾性研究中，13例大脑中动脉栓塞的IE患者施行血栓切除术后，9例患者预后良好，并且所有患者均未发生出血性并发症[18]。尽管如此，血栓切除术在IE合并缺血性卒中方面的适应证还需要进一步探讨。

5.4 手术治疗 心脏外科手术是预防反复栓塞事件的重要治疗手段。对于合并脑卒中的IE患者，合适的手术时机仍然存在争议。一方面，术中的体外循环和术后的抗凝治疗可能导致梗死或出血范围扩大、出血转化、新发梗死或出血。另一方面，延迟手术可能导致心力衰竭加重、反复栓塞的风险明显增加。

纵观最新的IE指南，如果无脑出血的证据，缺血性卒中不是手术的禁忌证，有适应证的手术不应被延迟。在脑出血的情况下，手术则应延迟至少1个月。朱喜亮等[19]通过研究得出结论，合并缺血性卒中的IE患者早期(<4周)积极进行外科手术治疗未增加术后早期并发症的发生率以及远期病死率。

此外，进行心脏瓣膜置换手术时，选择何种材质的心脏瓣膜，目前各指南尚无明确推荐。部分专家更加倾向于选择生物瓣膜，以尽量缩短术后抗凝治疗的疗程，从而降低出血事件的风险。

5.5 MA的治疗 MA的治疗手段主要包括抗感染治疗、血管内介入治疗和外科手术治疗。对于未破裂的MA，参照相关的IE指南进行抗感染治疗是首选。通过抗感染治疗，MA可以缩小甚至完全消除。治疗期间需要密切监测MA的影像学变化，如果瘤体不缩小，或者明显增大，则应考虑进行血管内介入治疗或者外科手术治疗，以降低MA破裂的风险。对于破裂的MA，应该立即进行介入或手术治疗。总体上，介入治疗的风险更低，并发症更少。

5.6 脑膜炎和脑脓肿的治疗 IE相关脑膜炎的治疗应该遵循细菌性脑膜炎的治疗原则。与之不同的是，抗生素的疗程应更长，一般需要持续4～6周。

对于IE相关的脑脓肿，抗生素的疗程通常要延续至6周以上。对于多发的、较小的(直径<3cm)脓肿灶，一般不需要手术治疗。治疗期间采用影像学检查密切监测脓肿大小的变化。如果脑脓肿范围较大或抗感染治疗无效时，对于存在明显占位效应或脑疝风险的患者，应该考虑手术治疗。对于临床状况稳定的患者，亦可首先尝试穿刺引流。Molnar等[20]报道了1例由凝固酶阴性葡萄球菌感染导致多发脑脓肿的IE患者，抗感染治疗无效而进行脑脓肿穿刺引流，配合后期的抗感染及手术治疗而取得良好疗效。

综上所述，脑卒中、MA、脑膜炎、脑脓肿等是IE患者常见的NC表现，NC的存在会严重影响患者的预后。但是很多患者缺乏典型的神经系统症状而容易造成漏诊，建议对存在NC风险因素的IE患者常规进行影像学检查，尤其是MRI，已经成为筛查脑部微小病变和随访监测的重要手段。

在治疗方面，抗感染治疗是预防和控制NC的基石。此外，合并脑卒中的IE患者是否进行抗凝治疗以及延迟手术需要结合具体情况而定。由于出血风险很高，目前IE指南不建议对合并缺血性卒中的IE患者进行溶栓治疗，但是血栓切除术可能适用于某些特定的患者。总之，处理这些问题需要多学科的共同合作，制定个体化的治疗方案。