精神分裂症阴性症状评估的研究进展*

何 杨 张子峰 曹庆久，2 蒲城城，2

精神分裂症至今病理机制尚不明确。自克雷丕林时代起，阴性症状就被认为是可能反映了更为本质的精神分裂症的病理变化[1]。伴随着精神分裂症研究中对功能结局和神经认知等的关注，阴性症状已经重新回到研究者的视野之中[2]。本文将从阴性症状的概念发展和评估两个方面进行综述，为下一步研究提供思路。

1 阴性症状的历史

1961年Henri从病理生理学的角度，提出了精神病学中的阴性症状可能是精神病的原发症状，而阳性症状是未受影响的精神功能所作出的代偿反应[3]。Crow TJ[4]在20世纪80年代根据阳性症状和阴性症状将精神分裂症分为Ⅰ型和Ⅱ型，并认为以阴性症状为主的Ⅱ型精神分裂症存在更显著的脑器质性改变、与疾病结局不良更为相关。这种区分代表了精神分裂症概念的一个重要转变，开创了以多维度症状来描述精神疾病的阶段。后来，人们为了更好地划分阴性症状的特征，便又区分了原发性和继发性阴性症状[5]。原发性阴性症状是指精神分裂症的固有症状，而继发性阴性症状是指与阳性症状、情感症状、药物不良反应、环境剥夺、其他治疗或相关因素有关的，或可能是这些因素导致的。同时还有人将持久的原发性阴性症状(至少持续12个月，包括临床稳定期)称为缺陷症状，而Carpenter WT等[6]则建议将阴性症状作为描述性用词，而不管其病因和是否随着病程演变。

20世纪50～70年代的精神分裂症研究和理论多关注阳性症状。Schneider在1959年指出某些阳性症状是“一级症状”，认为这些症状使得精神分裂症有别于其他精神病。这种对阳性症状的关注可以在1980年的美国精神障碍诊断与统计手册第3版(DSM-Ⅲ)里反映出来[7]。而在1987年的DSM-Ⅲ修改版中，情感平淡被列为一个单独的症状，意志缺乏被添加到精神分裂症前驱和残留症状的标准之中[8]。DSM-IV中，阴性症状被列为5个精神分裂症特征性症状之一，包括情感平淡、言语贫乏和意志缺乏等[9]。20世纪90年代氯氮平的再引入，质疑了阴性症状不能通过药物得到治疗的观念[10]。随着第二代抗精神病药物的发展，在思考阴性症状及其药物疗效方面，出现了一些根本性的转变。如今，针对阴性症状的疗效评估已经成为常规临床任务，多数抗精神病药物研究都评估了对阴性症状的疗效[11]。

近年来研究者越来越关注阴性症状在精神分裂症中的重要性。已有研究发现，阴性症状明显的患者，病程更为迁延不愈，治疗效果更差，生活质量也更差[12]。抗精神病药物的干预有效性试验(Clinical Antipsychotic Trials for Interventions Effectiveness, CATIE)研究发现精神分裂症患者的功能水平与阴性症状间的相关性高于阳性症状，并发现阴性症状可独立于其他症状作用于功能结局[13]。此外，姚静[14]发现精神分裂症一级亲属的阴性症状可以作为衡量精神分裂症遗传风险因素的特异性指标。纽约高危研究对精神分裂症患者的子代从儿童期到成年期进行25年的随访，发现青少年期快感缺乏(阴性症状之一)可能增加患精神分裂症及社会功能障碍的风险[15]。这些都从侧面反映阴性症状可能是精神分裂症更为核心的病理表现。

2 阴性症状的内涵

2005年的国立精神卫生研究所-提高精神分裂症认知水平的测量与治疗研究(The National Institute of Mental Health-Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia, NIMH-MATRICS)专家会议为进一步的研究选择了5个阴性症状：情感平淡、言语贫乏、社交缺乏、意志缺乏及快感缺乏[16]。后有研究者提出用两因子模式来说明阴性症状是最好的：情感平淡-言语贫乏和快感缺乏-社交缺乏-意志缺乏[17]。Strauss GP等[18]通过在不同阴性症状评估量表中进行因子分析，发现五因子模型更符合目前临床医生对于阴性症状概念的理解。

情感平淡的定义中主要包括面部情感表达的减少。在很多量表中，情感平淡条目还涉及到精神运动和社交缺陷，包括缺乏眼神接触、自发活动减少以及缺乏自发性[19]。这些条目反映了情感的直接表达，以及与情感相关的其他形式的表达和行为。近来研究显示，情感平淡主要应该包括面部情感表达、语音语调和手势的减少[16]。言语贫乏是指言语表达的减少，通常是说言语量。但也有研究者认为言语减少与紊乱症状的相关度更高[20]。快感缺乏是指不能经历正性刺激带来的愉快感，它在很长一段时间之内都被认为是精神分裂症的核心症状[21]。Andreasen NC[20]在1989年将社交缺乏定义为“缺乏参与各种社交关系”。然而，在精神分裂症患者中所观察到的社交参与受限，可能并不足以反映其精神病理过程[22]。很多外部因素都会影响到社会交往。精神分裂症患者很少能保持在家庭内和社会中的交流，他们也可能会受到病耻感的困扰或者经济地位的影响而受到群体的排斥，进一步限制他们参与社交活动的能力。社交缺乏应该包括社交活动的减少以及对建立人际关系的兴趣或需要降低[16]。这样，社交缺乏实际上反映了对社交接触的动机障碍(意志缺乏)，可能会被定义为缺乏自我启动的社会交往。综上所述，社交缺乏可能并不足以构成一个独立的领域，而意志缺乏可能会更好地体现其含义，包括主观愿望、兴趣和目标的减少，以及自主和有意图的行为减少。

3 阴性症状的评估

目前阴性症状的评估工具主要可以分为自评和他评两种。本部分内容主要介绍一些比较广泛应用的或者新开发的工具。

3.1 阴性症状评定量表(Scale for the Assessment of Negative Symptoms, SANS)[21]Andreasen NC于1982年发展出来，该量表的出现激发了大量关于阴性症状结构信度和条目信度的研究，目前仍为最受国际上认可的阴性症状评定量表。该量表测量了25个阴性症状，为他评工具，取0～5分的6级评分，总分范围为0～120分。分为5个因子：情感迟钝，言语贫乏，意志缺乏/情感淡漠，快感缺乏/社交缺乏，以及注意力障碍。分量表总评项≥3者，称为阴性症状为主型。该量表全面评估了阴性症状的各个因子，但对评估者的临床经验要求较高，且耗时长，其中包含了目前已经不被认为是阴性症状的条目(注意力障碍)。

3.2 阳性和阴性综合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)[23]作为精神分裂症研究中最经典的评估工具，全面评价精神分裂症的各维度症状，广泛用于精神分裂症临床试验中。为他评工具，取1～7分的7级评分。分阳性症状、阴性症状、一般病理症状3个亚量表，其阴性症状部分包含7个条目，总分为7～49分。该量表评分标准详细，虽然提高了量表品质但降低了临床使用的便利性，由于不是针对阴性症状开发的量表所以未涵盖所有的阴性症状因子。

3.3 缺陷型精神分裂症诊断量表(Schedule for the Deficit Syndrome, SDS)[24]由Kirkpatrick B等于1987年编制。包括6个条目:情感受限，情感变化减少，言语频发，兴趣受抑，缺乏目标感和社交动机缺乏。为他评量表，取0～4分的5级评分，总分为0～20分，6个条目中至少2个达到临床显著且持续一年可诊断为缺陷型精神分裂症。SDS与其他量表的不同之处在于，可以区分原发和继发的阴性症状，可以评估缺陷症状(持久的原发性阴性症状)的有无。

3.4 阴性症状评估量表(Negative Symptom Assessment Scale, NSA)[25]由Alphs LD等在上世纪90年代开发，并于2006年进行了改进。共16个条目，包括交流、情感、社交驱力、动机和运动迟滞5个因子。评定时间为最近一周。为他评工具，取1～6分的6级评分，总分为16～96分。NSA具有几个突出的优点：在不同语言和文化背景下都显示出了评定者间高度一致性；NSA-4作为NSA-16的简版(纳入其中4个条目)，已被研究证实具有较好的信效度；根据阴性症状探索性因素研究的结果，不断进行修正，更加符合目前对于阴性症状概念的理解，在中国精神分裂症人群中显示出较好的信效度[26]。

3.5 简明阴性症状量表(Brief Negative Symptom Scale，BNSS)[27]Kirkpatrick B等在2010年编制。为他评工具，共13个条目，包含6个分量表：快感缺失、苦恼感、社会退缩、动机缺乏、情感迟钝、言语减少。评定时间范围为最近一周。取0～6分的7级评分。姚晶等[28]已完成该量表在中国慢性精神分裂症患者中的信效度验证，该量表简明实用，不受文化地域影响，区分了阴性症状的“期待”和“体验”成份。但在对中国人群的研究中发现，被试对于“期待”和“体验”成份的理解仍有一定困难。

3.6 阴性症状临床访谈(Clinical Assessment Interview for Negative Symptoms，CAINS)[29]由Kring AM等在2010年发展出来。为他评工具，包含动机愉悦量表和表达量表两个量表，同时考虑经验因素和实际行为两个方面。有13个条目，其中9个条目为“动机/愉快”因子，反映患者的动机水平和愉快程度；4个条目为“表达”因子，反映患者的情绪表达和语言表达的程度。该量表的一大亮点是能区分阴性症状的“期待”和“体验”成份，由Xie DJ等[30]引进并在中国人群中使用，研究同样发现被试对于“期待”和“体验”成份的理解有一定困难。

3.7 愉快情绪体验量表(Temporal Experience of Pleasure Scale, TEPS)[31]主要针对阴性症状中的快感缺乏。由Gard DE等在2006年开发出用来测量愉快体验的两个方面：期待型快感和消费型快感。为自评量表，取1～6分的6级评分。有10个条目测量期待性愉快体验，另外8个条目测量消费性愉快体验。与过去测量快感缺乏的量表相比，它可以在主观报告的水平上同时测量愉快情绪的两个方面。Chan RCK等[32]在中国健康人群中进行因子分析后，发现可以划分为情境性消费型快感、抽象性消费型快感、情境性期待型快感和抽象性期待型快感4个成分。该量表作为自评量表，操作简单，但评估结果容易受到受试者努力程度的影响，因此一般会结合他评量表使用。

3.8 阴性症状自评问卷(Self-Evaluation of Negative Symptoms，SNS)[33]由Dollfus S等在2015年提出。包含20个条目，5个因子：社交退缩、情感范围缩窄、意志缺乏、快感缺乏、言语贫乏。取0～2分的3级评分。作为最近开发出来的阴性症状自评工具，本量表根据目前对阴性症状的共识涵盖了阴性症状各维度的评估，部分研究者认为其可能会在将来的研究中得到广泛应用，但阴性症状自评量表受到患者病情严重程度的影响较大，与患者的理解和配合度密切相关，因此还需要更多的研究来进一步验证。

由于研究者对阴性症状结构的不同意见，没有一个工具可以涵盖所有症状。只有情感平淡见于所有的量表，然后是言语贫乏、社交缺乏、快感缺乏和意志缺乏。近来的研究已经指出了目前用于阴性症状评估的工具所具有的局限性，包括SANS、PANSS和NSA等。问题之一便是这些工具所关注的条目内容，有些看起来已经过时了，不能反映目前对阴性症状结构的理解，而有些条目与目前研究结果不能及时相关。例如有两个工具中包含评估认知功能的条目，SANS中对注意力的评估，PANSS中对抽象思维和刻板思维的评估。然而，因子分析研究表明，这些条目与其他阴性症状的评估并不一致，而且认知障碍在概念上有别于阴性症状。先前对快感缺乏的研究并没有区分预期快感和参与活动时的快感体验。关于快感体验的现代神经行为学模型已经将这两种快感的形式区别开来，动物和人群研究的证据表明，他们具有不同的神经通路[34]。基于这些证据，对这两种形式的区分可能有助于对快感能力缺陷的评估。新的量表BNSS和CAINS改进了这个问题。另外，阴性症状评估多是依赖于对行为的观察，包括检查者在访谈过程中的观察和家属对既往社会行为和功能的报告。这样，评估条目对情感、兴趣体验缺陷的反映，事实上较少考虑到患者自我体验的报告。这是有潜在问题的，与体验缺陷相比，表现缺陷可以受很多因素的影响，包括缺乏社交和经济方面的支持、缺乏社交技能、与家庭冲突和耻感相关的社会拒绝。所有这些因素都会影响到所观察到的社交和职业障碍，但是这些与情感和动机缺陷所致的社交障碍是截然不同的，而后者可能才是阴性症状概念中的核心部分。

因此，在阴性症状的评估过程中，如何结合主观体验和客观评价，如何结合神经生理学的发现与精神病理学的理解，都是更加深入认识阴性症状的关键之处[35，36]。

4 展望

阴性症状的各个因子也许在精神分裂症的发展过程中有着独立的演变轨迹和病理基础[37]，因此可能需要对每一个阴性症状(情感平淡、言语贫乏、社交缺乏、意志缺乏及快感缺乏)进行行为学、影像学、神经生化、分子遗传等方面的研究，才会使得对精神分裂症的阴性症状的认识更为深入和全面。阴性症状的评估除了结合自评和他评工具，还可以考虑结合计算机的方法[38]，在表情变化、音调变化等方面，采用更为客观的方式评价患者的精神活动的体验和表达过程，从而反映出精神分裂症阴性症状的严重程度。