“TACE抵抗/失败”——需要全面认识

张 申， 张 磊， 仲斌演， 王万胜， 倪才方

20世纪80年代至今，临床研究已证实经导管动脉化疗栓塞术（TACE）治疗不可切除肝细胞癌（HCC）的安全性和有效性。目前绝大多数国内外指南推荐TACE作为中期肝癌患者标准治疗方法［1-3］。多年临床实践证明TACE治疗本身存在一定局限性［4］。首先，由于大多数肝癌患者伴发肝硬化，TACE术后肝功能损伤比较常见；其次，栓塞后缺氧导致的各种生长因子水平升高［4-6］，提高了癌细胞复发、转移的风险；最后，TACE远期疗效还受到许多因素的影响，如肿瘤负荷、血供和肝功能等。这些问题会造成多次TACE效果不佳，甚至无效。因此，为确保患者可以从重复TACE中不断获益，2010年日本肝病学会（JSH）提出“TACE 失败/抵抗（TACE-failure/refractoriness）”一词及初步概念，随后韩国、欧洲学者也相继阐述不同的“TACE 失败/抵抗”概念（以下简称“抵抗”）［7-8］。2014 年，JSH-肝癌研究组（LCSGJ）修订“抵抗”内容并沿用至今［9］：①即使更换了化疗药物或重新评估供血动脉，连续2次及以上TACE治疗后1～3个月行CT/MRI检查显示，肝内靶病灶与上一次TACE术前相比仍有50%以上残存活性或出现新病灶；②出现肝外转移或血管侵犯；③术后肿瘤指标持续升高（即使有短暂下降）。目前，JSH-LCSGJ提出的“抵抗”概念受到一些学者赞同，并且在多项临床研究设计中将其作为判定TACE失败的依据［10-11］，甚至已被相关指南提及［2，12］。 然而，笔者认为有关“抵抗”的定义存在着诸多模糊及矛盾之处。近期Kudo等［13］报道的TACTICS临床试验研究结果进一步加深了笔者对“抵抗”的质疑，该作者在研究设计中引入“抵抗”作为停止TACE的依据，可是又反复强调：由于肿瘤肝内转移/多中心起源是HCC生物学特性，TACE治疗后肝内出现新发病灶不能判定为疾病进展，且可继续TACE治疗。TACTICS研究创新性地认为肝内新发病灶不算疾病进展，那么连续2次TACE后仍出现新发病灶却作为“抵抗”的评价标准是否前后矛盾呢？在没有充分的循证医学证据支持下，我们无法在肯定“抵抗”的同时又接受“肝内新发病灶不算疾病进展”这一新的认知。事实上，“抵抗”中的许多内容均与临床实际存在着差异，缺乏足够的循证医学证据，甚至连JSH都推荐其为“低等级（weak recommendation）”［2］。 因此，非常有必要厘清“抵抗”的相关概念，对其进行更为全面且深入的研究。以下就从“抵抗”的三方面进行分析解读。

1 连续2次及以上TACE后影像学上肿瘤反应不佳

“抵抗”认为，即使更换了化疗药物或重新评估供血动脉，连续2次及以上TACE治疗后1～3个月行CT/MRI检查显示肝内靶病灶与上一次TACE术前相比仍有50%以上残存活性或出现新病灶，即判定为治疗失败。这一论述对临床有一定的指导意义，但是概念阐述仍不够清晰，甚至存在诸多争议。笔者将其分解成以下四方面进行详细论述。

1.1 更换化疗药物

目前临床上常用的几类化疗药物对HCC疗效并无显著差异［14］，指南也未推荐哪种为一线化疗药物［2，12］，因此适时更换化疗药物似乎是合理的。 单中心回顾性研究表明，接受常规TACE治疗的肝癌患者改用铂类化合物作为表柔比星耐药（疗效不佳）后的二线治疗，其3个月肿瘤客观反应率（objective response rate，ORR）为 11.8%［15］。 另一应用载药微球治疗HCC回顾性报道中也证实顺铂对表柔比星抵抗患者的疗效［16］。然而由于以上研究缺乏对照组，且证据等级较低，无法有力证明更换化疗药物的有效性。事实上在TACE治疗中，化疗药物对肿瘤的杀伤作用有限。首先是因为HCC对化疗药物不敏感或容易耐药［17］，加之肿瘤内组织间液渗透压较肿瘤血管内压高，栓塞后缺氧导致肿瘤化疗抵抗能力变强；其次，化疗药物需严格依照肿瘤周期给药且有规定疗程，而目前临床上多以“按需TACE”（ondemand TACE）方案为主［18］；最后，因为化疗药具有亲水性，当混有化疗药物的碘油乳剂注射至肿瘤血管后会快速进入体循环，所以常规TACE认为的肿瘤内部存在高浓度化疗药，值得进一步探索证实。目前meta分析及随机对照试验（RCT）研究均未表明额外化疗药物会增加栓塞疗效［14，19］。数十年来肝癌栓塞技术不断发展，也说明TACE治疗的研究重点不单在药物应用［18，20］。

1.2 重新评估供血动脉

典型肝癌一般是富血供肿瘤，依据其大小和位置可由多支肝内动脉供血，甚至局部由肝外动脉供血，当主要供血动脉栓塞后其隐藏的侧支可开放，使得部分肿瘤存活［20］。因此，为使肿瘤完全栓塞，建议“每次TACE术前重新评估供血动脉”是非常合理的。

1.3 肝内残存靶病灶活性连续2次超过50%

有研究表明初始TACE靶肿瘤未完全坏死的患者接受第2次TACE后，仍有40%以上患者有明显疗效［21］，且首次TACE后病灶即明显坏死的患者与需要2次栓塞才达到病灶明显坏死的患者生存期无明显差异，因此“评价TACE对靶肿瘤的疗效应至少在治疗2次以后”［18］的建议，是比较合理的。无效的重复TACE不仅增加肝脏损伤，还可能造成机体免疫力进一步下降及肿瘤组织表型改变（如肝-胆管细胞表型）， 从而引起肿瘤恶性度增加［22］。TACE术后肝内残存靶病灶测量，对于手术疗效评估及后续治疗方案制定是至关重要的，无论是改良实体肿瘤疗效评价标准（mRECIST）、肝癌疗效评价标准（RECICL）还是欧洲肝病研究学会（EASL）标准，均十分明确靶病灶单/双径测量及靶病灶个数。但JSH和“抵抗”均未明确推荐TACE术后评价标准，使实际操作陷入困境——如何精确测量“残存50%活性区域”以避免过度判断“抵抗”？另外，HCC具有极高的异质性［23］，不仅不同的结节存在极高的异质性，同一肿瘤结节不同部位也存在极高的异质性，这导致不同结节或同一结节不同部位对TACE会产生不同反应。因此在评判“抵抗”与否时，是否也可能存在“一刀切”的武断？

1.4 肝内连续2次出现新发病灶

不可否认，B期肝癌患者TACE术后出现新病灶很常见，因此很多学者认为TACE引起的肿瘤细胞缺氧及细胞毒作用，会在短期内引起酪氨酸激酶受体及细胞生长因子水平升高，这提高了肿瘤扩散风险［5-6］。众所周知，肝癌多中心起源和肝内高转移率、高复发率是肝癌独有的生物学特征［13，24］。HCC肝内转移是早期且很普遍的。据统计，接受外科切除或肝移植的早期肝癌患者1年内复发率分别达到 40%和 10%［25-26］。 Okusaka 等［27］研究 149 例小肝癌（＜3 cm，单发病灶）患者术后病理标本，发现19%患者肿瘤结节边缘均伴随1～5 mm肿瘤卫星灶。这些小卫星灶难以靠影像检查发现，且不能被定义为肝癌结节［1］。另一项对425例肝癌患者术后病理标本（平均直径50 mm）研究发现，51.3%肿瘤结节存在微血管侵犯，中低分化病灶占近90%［28］。肿瘤高负荷、癌细胞分化差、癌周围转移灶、肿瘤结节包膜缺失均为肝癌早期复发的独立危险因素［25-26，29］。 中期肝癌患者本身并存以上高危因素，因此肝内高复发率和高转移率是必然的。此外，“按需TACE”治疗肝内新生病灶并未降低手术安全性和有效性。Kim等［8］回顾性分析264例接受“按需TACE”治疗的肝癌患者肝内肿瘤进展情况，随访期内将肝内出现新发肿瘤或靶肿瘤总直径增大 20%定义为疾病进展（progressive disease，PD），出现肝外转移定义为阶段进展（stage progression，SP）；患者随访期间 TACE治疗平均 3次（1～13次），PD（-）SP（-）患者、PD（+）SP（-）患者生存期分别为36.6个月、35.8个月，没有明显差异，因此认为重复TACE可有效地控制肝内新发病灶。在BRISKTA［30］和 ORIENTAL［31］两项多中心随机对照研究中，对照组和试验组均未将肝内新发病灶作为停止TACE的依据，且对照组（仅按需TACE）仍显示出对肿瘤良好的控制性。根据以上论述，新发肿瘤不应判断为TACE无效。

最后还需指出的是，该概念整体完全忽视了对肿瘤的纵向评价。TACE自问世以来扮演的均是局部治疗且多为姑息治疗的角色，若多次TACE后有效减轻了肿瘤负荷、降低了肿瘤分期，却因为个别肝癌结节栓塞效果不佳，或因为在未治疗区域出现新发病灶而断定TACE对整个肝脏的治疗失败，显然是不合理的［7］。 近期肝癌降期（downstage）治疗理念受到越来越多学者重视，TACE也被认为是降期治疗的重要方式之一［32］。

2 出现血管侵犯或肝外转移

肝癌伴血管侵犯以门静脉侵犯最为常见，发生率为10%～60%，自然病程仅2～6个月［33-34］。 目前对于伴血管侵犯的肝癌患者，不同指南推荐的治疗方法存在一定差异，多数指南推荐靶向药物作为一线治疗手段，然而临床实践证明，单纯应用靶向药物的疗效并不理想［35］。BRIDGE全球肝癌调查发现，很多临床医师选择TACE而非应用靶向药物作为晚期患者初始治疗手段，以求尽快减轻肿瘤负荷［36］。无论是前瞻性非随机对照研究还是meta分析结果均表明，TACE治疗相比于保守治疗，患者生存期明显延长，且亚组分析表明TACE治疗在门静脉分支癌栓和主干癌栓中均有显著效果［37-39］。多项回顾性研究证明TACE联合索拉非尼治疗门静脉癌栓会使患者生存期显著延长（11～18个月）［40-41］。 目前对于门静脉癌栓有了更多治疗方式选择［33］，特别是放射性粒子（125I）治疗具有非常良好的效果。但需要强调的是，这些患者整体疗效的提高是建立在联合TACE尽快控制肝内病灶的基础上。另外，对于癌栓累及肝静脉和腔静脉患者，TACE也显示出良好效果［42］。

肝癌全身转移并不意味着失去肝内局部治疗机会，因为大多数肝癌患者是死于肝内病灶进展或肝衰竭，鲜有肿瘤转移导致其他脏器衰竭的报道。因此，对肝内原发病灶的控制极其重要［43］。虽然各项指南均将出现肝外转移定义为晚期肝癌，但实际上肝癌细胞全身播散可能是早期的。一项纳入47例接受肝移植患者的临床研究中，移植前后均可在外周血中检测到肿瘤细胞且伴有较高异质性［44］。Choi等［45］回顾性分析355例伴肝外转移和门静脉侵犯患者，分别行TACE联合索拉非尼、单纯索拉非尼治疗，结果提示联合组、单纯治疗组中位疾病进展时间（time to progression，TTP）分别为 2.7 个月、2.1 个月（P=0.011），总生存期（overall survival，OS）分别为 8.9 个月、5.9 个月（P=0.009）；亚组分析表明联合治疗在肝功能Child-Pugh A级、伴肝外转移及门静脉侵犯患者中均有显著疗效。另一项回顾性研究中，对伴肝外转移患者分别行TACE、索拉菲尼治疗，中位 OS 分别为 8.2 个月、4.6 个月（P＜0.001），TACE组明显获益［46］。目前关于TACE治疗晚期肝癌伴肝外转移患者的报道多为回顾性研究，未来还需RCT研究进一步证实TACE在部分晚期肝癌患者中的有效性和安全性。

3 术后肿瘤指标持续升高（即使有短暂下降）

甲胎蛋白（AFP）是当前肝癌诊断和疗效监测常用的重要指标。TACE术后该指标升高一般提示肝内肿瘤进展甚至扩散，是影响患者生存期的独立危险因素［47］。但是肝内疾病进展并不是TACE禁忌证，且肿瘤指标变化也不能完全取代影像学检查准确评估肿瘤反应［1］。单个肿瘤指标变化与肿瘤形态学变化的关系也不完全相符，甚至相悖［48］。另外，由于肝癌结节具有极高的异质性，表达的肿瘤指标水平不同，因此需要联合其他标志物如血清甲胎蛋白异质体（AFP-L3）、维生素K缺乏或拮抗诱导蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist，PIVKAⅡ）共同评估疗效。对于术后肿瘤指标持续升高且发现有肝外转移患者，尤其是年轻且肿瘤负荷不大患者，仍有从TACE中继续获益的可能［49］。

综上所述，JSH-LCSGJ提出的“抵抗”概念存在一定局限性。“抵抗”的提出是为了在发挥TACE治疗优势的同时，尽可能减少因反复或无效TACE造成的肝功能损伤、机体免疫力下降等并发症，从而提高患者疗效，改善长期预后。如何准确定义“抵抗”和完善其内涵，仍需更加全面和深入的研究，唯此才能最大限度地发挥TACE优势，进一步提高肝癌治疗效果。