转录因子MUM1/IRF4在淋巴瘤中的作用机制研究进展

马 迪，高春记解放军总医院第一医学中心 血液科，北京 100853；南开大学，天津 300071

干扰素调节因子(interferon regulatory factors，IRFs)家族是干扰素信号通路中一组重要的下游调控因子。IRFs主要通过识别并结合特定DNA序列来促进或抑制干扰素(interferons，IFNs)应答基因的表达。IRFs能调控细胞对IFNs的应答，并对细胞的生长、凋亡、细胞因子信号传导、细胞周期调控、造血干细胞发育及免疫应答产生重要影响[1]。IRFs在不同细胞类型中可根据接受刺激的性质激发宿主细胞产生抗感染防御或发生恶性转化。MUM1/IRF4属于转录因子家族中的重要一员，其基因表达产物也被命名为PIP、LSIRF、ICSAT和NFEMS，可对多种免疫细胞的发育和功能产生重要影响。近年来研究发现，MUM1/IRF4在多种恶性淋巴瘤细胞中存在异常表达，并在淋巴瘤的发生、发展、诊断及预后判断方面发挥重要作用。本文就MUM1/IRF4在淋巴瘤中的作用机制进行综述。

1 MUM1/IRF4的基本特征

MUM1/IRF4是IRFs的一员，最初被认为是淋巴细胞特异性核因子(NF-EM5)[2]。随后，在多发性骨髓瘤染色体易位区域也发现了MUM1/IRF4基因，并将其重新命名为MUM1/IRF4。MUM1/IRF4蛋白由单条肽链组成，结构上大致可分为三部分：高度保守的氨基末端DNA结合结构域、功能调节结构域和中间连接结构域[3]。与其他IRFs家族成员不同，MUM1/IRF4的表达不受干扰素信号诱导，而是由白细胞介素4(interleukin-4，IL-4)、葡萄球菌肠毒素A、脂多糖等可刺激淋巴细胞活化的信号所诱导，通过核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)信号通路激活MUM1/IRF4启动子[4-5]。

2 MUM1/IRF4在淋巴细胞发育中的作用

MUM1/IRF4表达仅限于免疫细胞，如T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞[4]。通过一系列信号转导可激活或抑制下游基因的表达，影响免疫细胞的发育和分化。研究发现存在MUM1/IRF4缺陷(MUM1/IRF4-/-)的小鼠不能形成生发中心，血清免疫球蛋白水平大幅度下降，活化的淋巴细胞和浆细胞数量明显减少，抗体水平或滴度下降，T淋巴细胞的细胞毒作用或抗肿瘤反应能力降低，表现出严重的脾大和淋巴结病[1]。此外，研究发现有丝分裂原刺激可上调人外周血淋巴细胞中MUM1/IRF4的表达[5]。这表明MUM1/IRF4在免疫系统发育、淋巴细胞活化、终末B细胞分化及病原体应答等方面起重要作用[1]。

2.1 MUM1/IRF4在T细胞中的作用 目前研究认为MUM1/IRF4的表达在静止的原代T淋巴细胞中受到严格调控。MUM1/IRF4是许多CD4+T细胞亚群分化所必需的[5]。研究发现当存在利什曼原虫感染时，MUM1/IRF4-/-的CD4+Th细胞不能向Th1方向分化。Huber和Lohoff[5]进一步研究表明，参与Th2细胞分化的转录因子GATA结合蛋白3和非依赖性生长因子1的表达，也受MUM1/IRF4调控。同时，在不同类型的CD4+T细胞中，MUM1/IRF4对Th2细胞因子产生过程起着不同的调节作用。MUM1/IRF4在原始CD4+T细胞中抑制Th2细胞因子产生，而在效应/记忆CD4+T细胞中促进Th2细胞因子产生[6]。MUM1/IRF4对CD8+T细胞发育及分化等方面的作用研究较少。许多重要转录因子如B淋巴细胞诱导的成熟蛋白-1(B lymphocyte induced maturation protein-1，Blimp-1)、BATF等都受到MUM1/IRF4的调节，而这些转录因子又与CD8+T细胞的功能密切相关[7-9]。由此推测MUM1/IRF4对CD8+T细胞也具有重要作用。

调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)主要由受IL-2、转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)和转录因子Foxp3共同调控，其功能主要通过诱导共刺激因子和IL-10的表达来发挥。MUM1/IRF4通过与其他因子相互作用，间接影响Tregs的发育。如Blimp-1能诱导Tregs产生IL-10，而MUM1/IRF4可作为Blimp-1的上游调节因子间接发挥其调控作用[4]。

2.2 MUM1/IRF4在B细胞中的作用 在B系淋巴细胞中，浆细胞、小部分生发中心B细胞及生发中心形成后浆细胞成熟分化的终末阶段B细胞均有MUM1/IRF4表达[10]。MUM1/IRF4在B细胞的分化、受体剪辑和浆细胞形成等过程中发挥重要作用[11]。研究表明IRF4与IRF8在早期B细胞发育期间共同诱导Ikaros和Aiolos的表达，从而促进大细胞性前体B细胞向小细胞性前体B细胞转化。在B细胞发育过程中，只有经过基因重排才能形成有功能的B细胞受体，MUM1/IRF4可通过影响κ和λ基因位点的二次重排来调节免疫球蛋白基因的受体编辑。最新研究表明，在B细胞分化中具有重要作用的含Jumonji结构域蛋白3(Jumonji domain-containing protein 3，JMJD3)，能 够 抑 制MUM1/IRF4的表达，表明在B细胞分化过程中，JMJD3是MUM1/IRF4的调节因子[12]。

3 MUM1/IRF4在淋巴瘤发生中的作用

MUM1/IRF4异常表达与许多淋巴恶性肿瘤相关，其中部分基因异常表达是由于t(6；14)(p25；q32)，即MUM1/IRF4从6号染色体易位到第14号染色体IgH增强子的位点所致，结果导致MUM1/IRF4过表达，从而促进肿瘤的发生。

3.1 MUM1/IRF4在T细胞淋巴瘤中的作用 MUM1/IRF4基因通过染色体易位而受到免疫球蛋白重链调控区的控制，导致MUM1/IRF4蛋白的高表达，可能与其在细胞中激活抑制细胞凋亡，促进细胞增殖的信号有关。根据MUM1/IRF4表达失调的细胞分化背景和阶段，MUM1/IRF4可以充当致癌基因或肿瘤抑制样因子[4]。在感染了人T细胞白血病病毒-1型的成人T细胞淋巴瘤/白血病的细胞系，MUM1/IRF4表达明显升高[13]。Heo等[14]研究发现MUM1/IRF4阳性与MYC阳性的肿瘤细胞比例显著相关。MYC是MUM1/IRF4的直接转录靶基因，MUM1/IRF4激活MYC，MYC又反激活MUM1/IRF4，形成一个正反馈环[15]。正常细胞中MYC原癌基因一旦被异常激活为癌基因，MYC mRNA和MYC蛋白表达异常增高、活化转录，使细胞脱离正常生长调节的限制而处于高度增生状态，并向恶性表型转化。MUM1/IRF4的组成性表达(组成性表达是指不需要其他调节因子、RNA聚合酶与启动子相互作用而发生的基因表达，即基础表达[16])驱动MYC表达被证明能促进外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma，PTCL)细胞的增殖[17]。因此，MUM1/IRF4可能是通过与MYC的相互作用参与到肿瘤细胞的增殖中。

3.2 MUM1/IRF4在大B细胞淋巴瘤中的作用 弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large Bcell lymphoma，DLBCL)是最常见的侵袭性B细胞淋巴瘤，大的肿瘤性淋巴细胞弥漫性增生是其最突出的特征。近期研究利用cDNA微阵列和免疫组化技术发现MUM1/IRF4在弥漫大B细胞淋巴瘤中的表达是活化B细胞的一个标志[18]，可能与其临床表现及预后有一定的关系。MUM1/IRF4主要表达于B细胞发育后期及浆细胞中，在约75%的DLBCL中强表达。在Hans分类法中，MUM1/IRF4是DLBCL亚型的标记物，利用CD10、BCL-6、MUM1/IRF4的免疫组织化学，将DLBCL分为2个主要亚群，生发中心B细胞和非生发中心B细胞表型。MUM1/IRF4基因表达可能与恶性B细胞分化阶段相关，因此MUM1/IRF4基因的定量分析可能成为检测恶性B细胞增殖的有用工具。

世界卫生组织(WHO)对淋巴肿瘤分类进行修订时，将“伴有IRF4易位的大B细胞淋巴瘤”作为一个暂定类型[19]。该种类型的淋巴瘤多见于儿童和青年人，好发于Waldeyer环和(或)颈部淋巴结，临床分期通常较早[19-20]，基因表达谱分析通常为生发中心来源，具有MUM1/IRF4、CD10和BCL6共表达特征，但缺乏BCL2重排[21]。目前有关MUM1/IRF4在韦氏环B细胞淋巴瘤中的表达情况及临床意义尚不明确，仍需要进一步研究。

3.3 MUM1/IRF4在滤泡淋巴瘤中的作用 滤泡淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)是生发中心B细胞来源的肿瘤，约占非霍奇金淋巴瘤(non Hodgkin's lymphoma，NHL)的35%[22]。典型FL生长方式呈结节性，类似于次级淋巴滤泡；肿瘤性结节由不同比例的中心细胞和中心母细胞组成，通常表达生发中心标记物CD10和BCL-6。约85%的FL细胞遗传学表现为t(14；18)(q32；q21)或其变异型。MUM1/IRF4阳性的FL表现为组织学分级高、肿瘤细胞出现弥漫性区域的比例高、CD 10和BCL-6表达减少以及核分裂和Ki-67标记指数高的高度恶性病变特征。根据MUM1/IRF4、CD10、BCL-6和Ki-67的表达，可将滤泡淋巴瘤分为低级别FL(CD10+/BCL-6+/MUM1-/Ki-67 low)和高级别FL(CD10+/-/BCL-6+/weak/MUM1+/Ki-67 high)[23-24]，因此，MUM1/IRF4强阳性，有助于高级别FL的诊断。

3.4 MUM1/IRF4在伯基特淋巴瘤中的作用 伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma，BL)是一种具有高度增殖能力的B细胞肿瘤，可分为地方性、散发性和免疫缺陷相关3种临床变体[25]。各种文献报道MUM1/IRF4在15% ～ 42%的BL细胞中表达[15,26]。BL发生的关键是MYC易位，使MYC基因与免疫球蛋白基因并列并引起其异常表达，从而驱动BL细胞的增殖[27-28]。MYC是MUM1/IRF4的直接转录靶基因，它与MUM1/IRF4相互作用，从而发挥其调节作用。

4 MUM1/IRF4在淋巴瘤预后判断及治疗中的作用

目前研究认为MUM1/IRF4阳性的患者无病生存率显著低于阴性患者，这提示MUM1/IRF4阳性是淋巴瘤预后不良的指标。张琳等[29]研究发现，MUM1/IRF4阳性PTCL患者OS显著低于MUM1/IRF4阴性的PTCL患者，提示MUM1/IRF4高表达可能与PTCL预后不良有关。也有其他文献报道MUM1/IRF4高表达与DLBCL-NOS预后不良有关[30-31]。尽管已知MUM1/IRF4阳性患者预后不良，但仍需大量研究探讨MUM1/IRF4在淋巴系统肿瘤中的作用机制及影响预后的因素，更深入地了解MUM1/IRF4在淋巴瘤预后中的重要作用。

MUM1/IRF4在B细胞和T细胞调节通路中的表达，表明其作为免疫调节和癌症特异性药物靶标的潜在用途[1]。在涉及血液系统和自身免疫性疾病发病机制的多种类型的细胞中，均检测到MUM1/IRF4的表达[32]。这使MUM1/IRF4不仅成为多种疾病的致癌驱动因素，同时又是潜在的抗癌药物作用靶点。

MUM1/IRF4依赖NF-κB通路激活[4-5]，因此该信号转导相关的激酶抑制剂可能为淋巴瘤的治疗提供有效的方法。另外，MUM1/IRF4通过与PU.1、SPIB等DNA结合因子相互作用发挥功能，IRF4-PU.1结合需要在PEST结构域中的一条丝氨酸上磷酸化PU.1[5]。而这条丝氨酸在SPIB中是保守的，酪蛋白激酶Ⅱ在体外可以磷酸化这个位点，但在体内负责此位点磷酸化的激酶尚未确定[33]。因此，阻断PU.1和SPIB磷酸化的激酶抑制剂可能成为淋巴系统肿瘤治疗的另一种有效途径。

5 结语

MUM1/IRF4在多种淋巴瘤中均有表达，其在肿瘤发生中的具体机制、表达水平的检测可能成为疾病治疗及预后评估的新技术和新方法。对MUM1/IRF4的分子机制、与其他因子的相互作用及作为疾病治疗靶点可能性的探索，不仅有助于对MUM1/IRF4参与的调解网络和细胞行为进行全面的理解，而且有助于疾病诊疗。但目前MUM1/IRF4的研究还不够深入，仍然需要进一步的探索。