抗缺氧中药的研究进展

靳婉君，马慧萍，杨林鹏，景临林，樊鹏程

我国高原面积辽阔，缺氧是高原地区生活、工作和旅游常遇到的首要问题。当机体不能适应缺氧环境，则会引起一系列应激反应。机体对低氧环境的适应能力不全而发生的综合征称为高原病[1]。当机体紧急暴露于高海拔地区(≥2500 m)，会引起急性高原病，其主要症状有恶心、呕吐、头痛、头晕、睡眠困难和疲劳等[1]。目前国内外治疗高原病的药物主要是碳酸酐酶抑制剂、甲羟孕酮及糖皮质激素类等[2]，但是这些药物存在较大不良反应，作为预防高原病的药物并不理想。所以从传统中药中寻找不良反应小、疗效确切的候选中药是当前抗缺氧药物研发的重点，以期开发出安全高效的抗缺氧损伤药物。

1 具有潜在抗缺氧损伤的单味中药

1.1胡黄连 胡黄连来源于玄参科植物胡黄连PicrorhizascrophulariifloraPennell的干燥根茎[3]。胡黄连的主要有效成分为胡黄连苷。胡黄连苷Ⅱ具有优异的抗氧化作用，因为其含有儿茶酚基团的分子结构，可以通过还原反应直接清除氧自由基[4]。Li等[5]发现胡黄连苷可通过减少活性氧(reactive oxygen species， ROS)的产生和钙积累以及增强抗氧化防御活性来保护心肌细胞免受缺氧/复氧(hypoxia/reoxygenation, H/R)引起的氧化应激损伤。Meng等[6]通过胡黄连苷Ⅱ给药干预新生大鼠H/R诱导心肌细胞，发现心肌细胞中ROS的产生和钙的积累受到了抑制，证明胡黄连苷Ⅱ可以通过抑制ROS的产生改善线粒体功能，从而保护心肌细胞免受H/R诱导的细胞氧化应激损伤和凋亡。

1.2红景天 红景天来源于景天科植物大花红景天Rhodiolacrenulata(Hook. f. et Thoms.)H.Ohba的干燥根和根茎[3]。急性高海拔缺氧可诱导机体大脑神经递质和激素水平的改变。李洋洋等[7]发现受试者服用红景天后，再次暴露于低压缺氧环境时，受试者体内的多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺皮质激素含量下调，肾上腺素含量升高，并且能提高机体在高海拔缺氧条件下的劳动能力。田心等[8]研究发现，红景天苷可以减轻H/R对乳鼠心肌细胞造成的损伤，其作用途径主要是通过减少心肌细胞的凋亡，保护心肌细胞线粒体功能来实现的。

1.3灵芝 灵芝来源于多孔菌科真菌赤芝Ganodermalucidum(Leyss. ex Fr.) Karst.或紫芝GanodermasinenseZhao的干燥子实体[3]，其有效成分为灵芝多糖(Ganoderma lucidum polysaccharides, PSG-1)，具有抗氧化和免疫调节活性的作用[9]。Li等[10]报道，PSG-1可以保护H/R损伤引起的心肌细胞的凋亡，减少H/R诱导的ROS产生，升高线粒体膜电位，降低细胞色素C从线粒体向质的释放。此外，PSG-1能够显著增加心肌细胞中锰超氧化物歧化酶的表达水平。Zhang等[11]发现PSG-1可以改善缺氧诱导的氧化应激，并保护缺氧损伤引起的人脐静脉内皮细胞的凋亡。

1.4黄芪 为豆科植物蒙古黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根[3]，在传统中药中，黄芪补气虚，用于治疗慢性疾病。黄芪总黄酮是黄芪的活性成分，Liu等[12]研究发现，黄芪总黄酮可以舒张去氧肾上腺素收缩的肠系膜动脉，并在缺氧条件下显著刺激细胞增殖，但在常氧条件下无影响。该作用途径主要是Akt/eNOS信号通路的激活，从而促进血管舒张和发挥抗凋亡作用。黄芪甲苷Ⅳ是位于黄芪甲苷提取物中的单体，Guan等[13]发现黄芪甲苷Ⅳ促进了缺氧环境下心肌细胞的存活，乳酸脱氢酶释放减弱，ROS产生和细胞凋亡，稳定了线粒体膜电位并降低了细胞内钙超载，对缺氧损伤的心肌细胞具有保护作用。Huang等[14]证实，黄芪甲苷Ⅳ对H/R损伤的心脏具有保护作用，是通过Notch1/Hes1信号通路来预防H/R损伤。

1.5枸杞 枸杞来源于茄科植物宁夏枸杞LyciumbarbarumL.的干燥成熟果实[3]，有效成分为枸杞多糖(Lycium barbarum polysaccharides，LBP)。Lam等[15]研究发现，LBP对慢性间歇性缺氧(chronic intermittent hypoxia， CIH)诱导的空间记忆缺陷具有神经保护作用，LBP的抗氧化和抗炎特性对于CIH诱导空间记忆缺陷的神经保护是至关重要的，因为LBP可以调节ROS和抗氧化酶的水平以拮抗CIH诱导的氧化应激，同时还抑制了CIH诱导的炎症。Li等[16]研究发现，LBP可改善缺氧条件下受到损伤的H9c2细胞的细胞活力，并抑制细胞凋亡，该作用途径与LBP在缺氧时可以下调miR-122表达有关，从而在体内发挥心脏保护作用。

1.6黄芩 黄芩为唇形科植物黄芩ScutellariabaicalensisGeorgi的干燥根[3]。黄芩苷是黄芩的有效成分，对心脏具有保护作用。黄芩苷能预防H/R诱导的H9c2心肌细胞凋亡和氧化应激，其作用是通过增强H9c2心肌细胞中的线粒体醛脱氢酶2的活性和表达来实现的[17]。同时黄芩苷能抑制缺氧性肺动脉高压条件下Ⅰ型胶原的形成，并且对Ⅰ型胶原的积累有着至关重要的作用，因此可用黄芩苷治疗缺氧性肺动脉高压以及预防缺氧环境下肺动脉重塑[18]。Zhang等[19]研究发现，黄芩苷给药可抑制肺动脉平滑肌细胞(pulmonary artery smooth muscle cells, PASMCs)增殖，肺动脉高压的特征主要是PASMCs的增殖，因此黄芩苷可以预防由慢性缺氧引起的缺氧性肺动脉高压。

1.7白鲜皮 白鲜皮又名八股牛、羊鲜草，为芸香科植物白鲜DictamnusdasycarpusTurcz.的干燥根皮[3]。Li等[20]通过白鲜皮水提物对H/R诱导心肌细胞氧化应激和凋亡的研究，发现白鲜皮水提物干预可以降低心肌细胞ROS的产生、增加超氧化物歧化酶和降低丙二醛水平，同时可以改善H/R诱导的线粒体膜电位，使抗凋亡蛋白Bcl-2/促凋亡蛋白Bax比率增高以及细胞色素C的释放增多，从而阻止H/R诱导的心肌细胞氧化应激和凋亡。

1.8五味子 五味子为木兰科植物五味子Schisandrachinensis(Turcz.)Baill.的干燥成熟果实[3]，习称“北五味子”。五味子醇乙素(schisandrin B， Sch.B)是从五味子中分离出的最丰富的二苯并环辛二烯。Sch.B可以作用于靶向转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1， TGF-β1)对缺氧所致的肺动脉高压进行保护，Wu等[21]发现Sch.B可以减轻缺氧条件下培养的PASMCs及肺动脉高压的严重程度。保护途径主要是通过TGF-β1下游信号通路直接作用于血管平滑肌细胞介导的，此研究结果为肺动脉高压的治疗提供了实验基础。

2 具有潜在抗缺氧损伤的复方药物

2.1通心络胶囊 通心络胶囊由人参、酸枣仁(炒)、冰片等组成，目前常被用来治疗心血管疾病。急性心肌梗死进行成功的心肌缺血再灌注是挽救濒危心肌细胞并改善临床预后的最有效策略[22]，然而，再灌注的过程又会诱发新的损伤。Chen等[23]研究发现，通心络胶囊处理增加了核糖体蛋白S6激酶(p70s6k)的磷酸化，并通过促进p70s6k1的表达保护心肌细胞不受H/R诱导的损伤。因此通心络胶囊可以作为预防心肌再灌注损伤的潜在药物。Wang等[24]研究发现，通心络胶囊可缓解低压缺氧性肺动脉高压，主要通过减轻肺小动脉增厚、平滑肌增厚和增殖来预防血管重塑。慢性缺氧后血管损伤主要为内皮损伤和紧密连接(tight junctions， TJs)的结构性损伤，从而导致各种心血管疾病，而通心络胶囊可以改善体内和体外慢性缺氧后内皮功能，作用机制与通心络胶囊促进内皮细胞增殖和增加Krüppel样转录因子4磷酸化的能力有关，从而逆转其对TJs结构性损伤的影响[25]。

2.2丹红注射液 丹红注射液以丹参、红花为主药，被广泛用于治疗缺血性心脏病。Duan等[26]使用H/R损伤和H2O2氧化应激损伤的模型，发现丹红注射液可以抑制H/R诱导的ROS产生，以及H2O2诱导的线粒体Ca2+超载，从而对缺氧损伤的心肌进行保护，其作用机制是通过减轻ROS产生，以及抑制线粒体通透性转换孔开放来保护心肌。

2.3芪参益气滴丸 该药由黄芪、丹参、三七、降香组成，具有益气通脉，活血止痛的功效。Yu等[27]探讨该药对慢性缺氧性心肌损伤的影响，结果显示芪参益气滴丸能改善慢性缺氧引起的心肌损伤，改善心肌功能，减少心肌细胞凋亡，从而为临床用于治疗慢性心血管疾病提供实验依据。

2.4益气补肾方 白附片、玉竹、党参、黄芪、淫羊藿等是组成益气补肾方的主要药物，具有补肾、益气、健脾宁神的功效，临床上多用于治疗糖尿病性脑病。Liu等[28]研究发现，缺氧和氧化应激与糖尿病并发症和神经退行性疾病有关，该药具有抗氧化作用，并通过调节凋亡从而实现对H/R诱导海马神经损伤的保护作用。该药主要是通过降血糖、抗氧化活性，进而改善H/R诱导的脑损伤。

2.5利舒康胶囊 利舒康胶囊由红景天、手掌参、甘青青兰、烈香杜鹃、黄柏、甘草加工而成。具有温升胃火，生精养血等功效。马慧萍等[29]通过常压密闭缺氧耐受力实验和急性减压缺氧耐受力实验发现，利舒康胶囊对模拟高原缺氧环境造成的缺氧损伤具有明显的缓解作用。

2.6血府逐瘀汤 该方由柴胡、当归、地黄、赤芍、红花等组成，具有活血祛瘀，行气止痛的作用。临床上常用来治疗各种心血管疾病，如不稳定型心绞痛和心肌缺血再灌注损伤等。Shi等[30]通过建立H/R诱导的H9c2细胞损伤模型发现，血府逐瘀汤干预后，自噬体形成减少，LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ蛋白表达比率降低和Beclin 1的表达减少，说明血府逐瘀汤干预显著抑制H/R诱导的自噬。其机制是抑制AMPK的活化并上调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的磷酸化，从而发挥在H/R期间的心脏保护作用。

3 思考与展望

3.1建立稳定可靠的缺氧模型 目前常见的缺氧损伤有急性高原病、脑水肿、肺水肿、肺动脉高压、高原性心脏病等[31]。而解释各类缺氧的病理机制，寻找和发现抗缺氧药物重要的途径就是建立稳定可靠的缺氧动物或者细胞模型，并应用模型进行生理、药效研究，从而探究出缺氧损伤的机制以及给药干预的结果。常用的抗缺氧模型包括：物理缺氧，其主要是通过控制氧气浓度以及降低压力来建立缺氧模型；化学缺氧，其主要是使用化学试剂导致血红蛋白数量减少或性质改变而建立缺氧模型。但临床上所见的缺氧往往是包括了低张性缺氧、循环性缺氧、血液性缺氧、组织性缺氧的混合性缺氧[32]。如由缺氧诱导的心肌细胞损伤，可能是心肌缺血再灌注损伤的重要过程，以及慢性缺氧可能是肺动脉高压肺动脉重塑的重要危险因素，如何复制缺氧诱导的肺动脉重塑模型，在研究肺血管重塑方面具有重要意义[33]。而目前所用的缺氧模型仍以单一缺氧为主，准确复制复杂缺氧疾病的相关模型尚有待建立。因此建立稳定可靠的缺氧模型对今后缺氧相关疾病的研究至关重要。

3.2展望 近年来，中药由于疗效好、不良反应小的优点在临床缺氧性疾病治疗中的应用越来越广泛，但目前大多数研究对抗缺氧损伤的中药仅限于药效的研究。因此，通过深入研究抗缺氧药物的保护机制，并进一步开展其药动学及临床疗效研究，充分发挥其药理活性是今后的研究方向，抗缺氧中药及其复方制剂将得到更好的开发和应用。