中性粒细胞/淋巴细胞比值对子痫前期诊断价值的Meta分析*

郑文斐，占景琼，陈爱华，陶静

[三峡大学人民医院（宜昌市第一人民医院） 妇产科，湖北 宜昌 443000]

子痫前期（pre-eclampsia, PE）是妊娠期特有的血管性疾病，发病率为2%～8%[1]，分为轻度和重度，临床造成母体不同程度的高血压、蛋白尿、水肿，累及多器官，影响胎儿宫内生长发育甚至死亡。世界卫生组织一项孕产妇死亡调查研究显示，全球妊娠 高血压病死率虽然较前下降，但仍高达15%，仍是孕产妇死亡的三大原因之一[2]。

对PE 的发病机制，目前研究较多，其中公认之一为炎症刺激免疫反应异常，造成血管内皮功能障碍，造成子痫前期发病[3-4]。低度炎症一词用来定义那些无明显临床症状，但免疫细胞、炎症因子升高的疾病状态[5-6]。中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophillymphocyte ratio, NLR）是全身系统炎症的标志物之一，成为近年来研究热点，参与多种疾病发生、发展，与肿瘤的预后有关[7-8]。

近年国外可见部分NLR 与子痫前期相关性的报道，但由于研究设计、样本量大小以及研究对象基本特征各异，造成结论不一[9-11]。本文通过系统评价-Meta分析探讨NLR 对子痫前期的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计 算 机 检 索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、中国知网（CNKI）、万方医学网、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）等数据库，检索时限从建库到2018年5月20日。中文检索词：淋巴细胞，中性粒细胞，比值，子痫前期；英文关键词pre eclampsia； pre-eclampsia； pre-eclamptic toxaemia； preeclamptic toxemia； preclampsia； preeclamptic toxaemia； preeclamptic toxemia； toxaemia, preeclamptic； toxemia, preeclamptic； neutrophil-to-lymphocyte； neutrophillymphocyte； NLR； Neutrophil/lymphocyte ratio。所 有 检索采用主题词与自由词相结合的方式，所有检索策略均通过多次预检索后确定，并根据各数据库特点对检索式进行调整。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①评估NLR 与子痫前期相关性及诊断价值的公开发表的文献；②所有研究对象符合第8 版《妇产科学》中子痫前期的诊断[12]及分类标准或者依据美国妇产科医师学会（ACOG）子痫前期诊断标准[13]；③明确报告敏感性、特异性及95% CI 或者报告数据可计算上述数据；④同一作者或同一研究机构的重复文献，取质量较高或者发表较近者。

1.2.2 排除标准 ①个案报道、会议、摘要、综述；②动物实验或者非临床报告研究；③数据不全，无法提供原文。

1.3 文献筛选、数据提取和文献质量评估

由2 位研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。资料提取内容主要包括：作者、年代、国家、种族、样本量、检测方法、诊断标准、结局指标（敏感性、特异性、真阳性数、假阳性数、假阴性数、真阴性数）等。纳入研究的偏倚风险评价参考QUADAS-2 量表[14]，由2 位评价者独立进行文献质量评价，如遇分歧与第3 位评价者协商解决。

1.4 统计学方法

采用Meta-disc 1.4 软件进行Meta 分析，诊断性试验的Meta 分析必须考虑纳入研究的异质性，异质性来自阈值效应和非阈值效应，通过计算敏感性对数与（1-特异性）对数的Spearm an 相关系数检验阈值效应，若存在阈值效应，则不合并敏感性，特异性和DOR 采用χ2检验或Co chran-Q 检验进行异质性分析，I2＜25%为异质性较小，25%～50%为中度异质性，I2＞50%为高度异 质性。如存在异质性，采用随机效应模型进行Meta 分析；反之用固定效应模型。当纳入研究的异质性较大时，采用回归分析探讨异质性来源，进行敏感性分析评价结果的稳定性。用Stata 12.0 做漏斗图进行发表偏倚的评价。检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得相关文献105 篇，导入Endnote X7 软件进行去重后剩余74 篇，通过阅读全文最终纳入7个诊断试验。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究基本特征及方法学质量评价

本文共纳入7 个研究，1 298 例子痫前期孕妇，894 例血压正常孕妇。所有研究发表在2014年～2018年，其中2 篇文献分了亚组[9-20]（轻度子痫前期、重度子痫前期）。研究的基本特征见表1，方法学质量评估见图2，纳入的研究基本符合诊断准确性质量评价的标准。

图1 文献筛选流程图

2.3 诊断准确性

纳入7 个研究，随机效应模型用于评价NLR 在诊断子痫前期的整体效果（见图3）。合并敏感性和特异性分别为0.74（95% CI：0.71，0.76）和0.64（95% CI：0.61，0.68），阳性似然比1.96（95% CI：1.79，2.16）阴性似然 比0.43（95% CI：0.38，0.47），诊断比值比4.68（95% CI：3.93，5.58）。综合受试者工作特征（SROC）曲线见图4，曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.82（见图5）。

表1 纳入研究的基本特征

图2 质量评价工具（QUADAS-2）对文献质量的评价

2.4 异质性检验和亚组分析

I2检验显示，纳入7 个研究间存在高度异质性（敏感性I2=89.3%，P＜0.05，特异性I2=94.2%，P＜0.05，诊断比值比I2=91.0%，P＜0.05），Spearman 相关系数为0.179（P=0.702），表明不存在阈值效应。上述结果表明研究间存在的异质性由其他原因引起。为进一步探讨异质性来源，按照种族、样本量大小（＞200 例和＜200 例），截断值（＞4 和＜4）进行亚组分析，结果显示亚洲人比非亚洲人具有较好的准确性，在敏感性、特异性、阳性似然比和比值比方面均优于非亚洲人。样本量＞200 例在诊断准确性方面明显优于样本量＜200 例。NLR 比值＞4 的敏感性、阳性似然比、比值比优于＜4 者，但是特异性相对稍低。Meta 回归分析结果显示，样本量大小可能是研究异质性的来源（P=0.021），而种族、国家、出版时间与异质性无关。亚组分析和Meta 回归分别见表2、3。

图3 森林图展示NLR 诊断子痫前期的合并诊断指标

图4 NLR 在子痫前期诊断中的SROC 曲线

2.5 发表偏倚

采用Deeks 秩相关检验进行发表偏倚统计分析，结果显示P=0.16，表明本研究发表偏倚差异无统计学意义（P＞0.1）。见图6。

图5 Fagan 评估NL 比值后诊断概率的结果

表2 亚组分析结果

表3 Meta 回归分析参数

图6 Deeks'漏斗图

3 讨论

近年来，NLR 作为全身炎症反应标志物引起较多关注，研究证实[21-22]，在一些癌症和心血管疾病中NLR 对疾病的预测及预后有一定价值。PE 的预测方法包括传统预测、生物物理预测和血清生物学预测，其中血清标志物研究较多[23-26]，但是目前尚无一项可靠、公认的筛查模型。刘丽益[27]报道孕早期BMI、HCT、PLT、miR-210 预测sPE 的AUC 分别为0.69、0.67，0.73和0.75，孕中期上述指标AUC 分别为0.71、0.81，0.65和0.81。于津等[28]采用联合检测同型半胱氨酸+甘油三酯+脂蛋白B+年龄+BMI（Hcy+TG+Apo-B+叶酸+年龄+BMI）的方法预测孕早期子痫前期的AUC 为0.77。GAN 等[26]研究表明，miR-210、miR-155 预测PE 的AUC 分别为0.75 和0.703。

本研究结果显示，NLR 对PE 的诊断具有较好的诊断价值，AUC 为0.82。但遗憾的是，较少的研究直接比较NLR 与其他常规标志物，因此本研究无法阐明单独或联合NLR 是否能提高PE 的诊断准确性。NLR的合并敏感性和特异性分别是0.74（95% CI：0.71，0.76）和0.64（95% CI：0.61，0.68），NLR 的定量分析对子痫前期的诊断敏感性较好，但对特异性稍差。似然比是反应真实性的一个独立指标，可同时反应敏感性和特异性，当阳性似然比＞10 或者阴性似然比＜0.1 时，诊断或者排除某种疾病的可能性就显著增加[29]，似然比较SROC 曲线和DOR 值更具有临床意义。本研究中，阳性似然比和阴性似然比分别为2.62（95% CI：1.79，3.84）和0.34（95% CI：0.24，0.48），结果表明NLR 诊断子痫前期的准确性是健康患者的近3 倍，但有34%错误率。该结果表明，Meta 中得到的似然比有较差的稳定性及准确性。比值比等于1 时，表示测试不能区别患有此种疾病的患者和不患此种疾病的患者本研究的DOR 值为4.68（95% CI：3.93，5.58），表示NLR 对子痫前期的诊断具有一定准确性。通过Fagan 列线图分析得出，本文阳性似然比2.62，验前概率为20%，验后概率提高为25%，而在阴性似然比为0.43，验前概率同为20%时，验后概率下降为15%，由此可见，在临床应用上，通过检测NLR 诊断子痫前期，其诊断性提高。

异质性是Meta 分析中一个重要部分，本研究I2检验显示纳入的7 个研究间存在高度异质性，阈值效应是准确的检验异质性的主要来源，而本研究Spearman 相关系数为0.179（P=0.702），说明异质性不是由阈值效应产生。为探究异质性的潜在来源，我们将国家、出版时间、样本量大小、种族进行Meta回归，结果显示样本量P=0.021，表明样本量大小是本研究的异质性来源。此外，发表偏倚差异无统计学意义，说明该Meta 分析结果是可靠的。

本研究尚存在一定局限性。①NLR 是一个新的系统炎症指标，可纳入Meta 分析的文献数量有限，在稳健性方面存在一定缺陷。②7 个研究中有5 个来自土耳其，1 个来自中国，语言涉及英语和汉语，可能会对特定的人群或者语言产生选择性偏倚。③部分研究不能从原文直接获取真阳性、假阳性、真阴性、假阴性，而是通过AUC 曲线间接估计，可能影响诊断的准确性。④纳入研究的样本量大小一定程度影响本研究结果。

综上所述，NLR 作为子痫前期的诊断标志物具有一定的敏感性，但是特异性不高。未来需要大样本前瞻性研究来验证单独使用NLR 或者联合其他标志物作为子痫前期的诊断标志物的潜在适用性。