中医治疗晚期食道癌分析及预后判别

陈佳阳，杨宇飞，易丹辉，冯 利*

(1.国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院 北京协和医学院 肿瘤医院，北京 100021；2.中国中医科学院 西苑医院，北京 100091； 3.中国人民大学 统计学院，北京 100872)

食道癌(esophageal cancer)是我国恶性肿瘤死亡的主要原因之一[1]，中国人口基数大，晚期食道癌患者数量庞大。近年来，随着化疗及靶向治疗等引入晚期食道癌治疗中，其治疗体系逐渐成熟，逐渐明确中医药在减毒增效和直接抗肿瘤等方面的相关作用。中医药联合放化疗及相关综合治疗逐渐成为晚期食道癌的主要手段。多项针对中医药在晚期食道癌全程治疗中应用的基础及临床研究[2-5]证实,中医药可使晚期食道癌患者在生存期和生活质量上获益。本研究基于杨宇飞教授首都卫生发展科研专项重点攻关项目(2016-1-4171)，和晚期结直肠癌治疗人群预后预测模型的思路与方法(已申报专利，专利号201910636553.9)进行了晚期食道癌预后预测模型的建立，以期于患者早期就诊时，仅通过采集特定临床资料，即可对患者生存期进行初步预估。并通过后续对各获益组间关系等的分析，为建立更有效治疗方案，提供真实实验依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 纳入标准：1)病理明确诊断为食道癌；2)TNM分期为Ⅳ期；3)年龄18～80岁，性别不限；4)卡氏评分≥60分；5)既往或即将接受系统中医治疗(在中医肿瘤专业医师处口服辨证论治汤药)；6)预计生存期大于3个月；7)自愿接受本研究并签署知情同意书，可配合随访。

1.1.2 排除标准：1)既往或合并两种及以上恶性肿瘤病史；2)肝、肾、心脏和脑血管病变等主要脏器存在非肿瘤性严重疾病和功能障碍；3)患者不能服用汤药，需要静脉营养；患有吸收不良综合征或其他影响胃肠道吸收的疾病，或患有活动性消化性溃疡病；4)孕妇、哺乳期妇女、精神病患者；5)参加其他临床研究者；6)预计生存期少于3个月；7)研究者认为其他不适于参加本项临床研究的情况。受试者可因研究者认为医学上需要，或受试者本人意愿从本试验治疗中退出。

1.1.3 中医治疗获益组：中医优势人群定义：接受现代医学规范化治疗的晚期食道癌患者，经过同步中医药治疗后，生存期超过基于循证医学指导的现代医学规范化治疗下的平均生存期。

根据参文[6]定义平均生存期为11.1个月。即选取的72例患者生存期大于11.1个月即为中医治疗优势人群——即通过中医治疗明显获益人群。另定义生存期在6.0至11.1个月的患者为中医中间人群，生存期<6.0个月的为中医劣势人群。

1.1.4 临床资料： 选取2016年至2018年就诊于中国医学科学院肿瘤医院的接受规范中医治疗的晚期食道癌患者100例，效应评价指标来源于病例、问诊及随访；生存时间由随访获得。可用研究病例72例，其中中医优势人群41例，中间人群16例，劣势人群15例，均为Ⅳ期患者。

1.2 治疗方法

中医治疗以辨证论治为基础，采用祛邪+扶正中药治疗方法。中药使用方式包括口服汤剂、静脉滴注、研粉外敷及穴位注射等。以中医治疗为主导的中西医结合治疗指上述中医综合治疗+姑息性放化疗及手术。

1.2.1 观察指标与方法：制定统一CRF表，记录病理类型、分化程度、转移部位、中医治疗方式、中医辨证分型、生活质量评分及有关化验指标等。

1.2.2 效应指标及评价方法

1.2.2.1 症状是否减轻:病例采集及随访患者过程中，关注最影响患者生活的1～2个症状，进行患者自评；病例采集中患者可选选项为：明显减轻，有所减轻，无变化及加重。

1.2.2.2 中医证候要素:四诊合参，根据患者症状及舌脉，对患者进行辨证论治为痰瘀互结证、痰气交阻证、气滞血瘀证及气虚阳微证4种辩证分型。并将其分类为1)痰；2)瘀；3)气滞；4)虚4种证候要素，患者可同时具备两种证候要素。

1.2.2.3 生存时间:以日为单位，从确诊Ⅳ期时间开始计算，以死亡时间或仍存活患者末次随访时间为终点事件日期。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 基本特征(图1)

2.2 筛选预后因素

将BMI分组、KPS评分分组、是否化疗、中医证型等预后因素进行单因素分析，结果显示10个变量具有统计学意义，分别是发病部位是否包含食管上段、发病部位是否包含食管中段、 癌细胞分化程度、转移部位、烫食、吸烟史、饮酒史、经中医治疗后症状自评、经中医治疗后情绪自评、是否肺转移(表1)。

图1 三类人群生存曲线Fig 1 Survivorship curve of the three groups

表1 预后因素单因素分析结果汇总Table 1 Results of univariate analysis of prognostic factors were summarized

2.3 非参数判别分析模型

2.3.1 模型建立:除去将单因素分析P<0.1的因素纳入模型外，将痰、瘀、气滞和虚等4种中医证候要素纳入模型，所用变量赋值(表2)。

2.3.2 模型拟合情况:模型对于10+11+25=46位患者的类别预测完全正确，总的预测准确率为46/47=97.87%(表3)。

2.3.3 模型验证:模型对于1+2+11=14位患者的类别预测完全正确，总的预测准确率为14/25=56%(表4)。

2.3.4 实际应用:采集某患者信息(表5)，应用此模型对分类结果进行预测。根据患者提供的14个变量的信息后，应用所得判别函数模型可自动对新患者所属人群分类进行预测，上表中的新患者输出为“此患者为中医优势人群，概率接近1”。

3 讨论

本研究中，判别模型建立的意义在于，患者早期就诊时，通过对于以上信息的采集，对患者属于哪个中医治疗获益组进行预测——即对患者生存期进行预估。后续可在扩大样本量的同时，比较各获益组间治疗方案的差别，制定出最可能使患者从中医治疗中获益的治疗方案。

表2 变量赋值表Table 2 Variable assignment table

表3 训练集分类情况Table 3 Classification of training sets

表4 验证集结果的混淆矩阵Table 4 Confusion matrix for the results of validation sets

本研究，判别模型的创新性在于，通过恰当的统计学方法，建立一项真正属于中医的，区别于现代医学分子生物标记等预后判断标准的特色预后判断方法。在患者就诊的早期，即可对患者可否从中医治疗中获益做出较为准确的预估。在后续治疗方案制定后，可根据患者情况，个体化制定治疗方案、个体化判断预后，提高患者获益率，并可在一定程度上缓解患者的经济压力。

在单因素检验及最终模型建立中，“经中医治疗后症状自评”变量可明确体现中医治疗的特点。中医药治疗晚期食道癌的优势在于改善症状，提高生活质量。中医药联合放疗[7]、化疗[8-9]及其他支持治疗，可明显提高患者生存期，同时降低不良反应发生率。

表5 某患者基本信息情况表Table 5 Information of a new patient

局限性分析：1)本研究样本量较小，可能导致在单因素分析中遗漏有统计学意义、可纳入模型并提高预测准确率的变量；2)由于较小的样本量，模型验证时准确度较低。但通过本研究证明，采用严谨的统计学方法可建立具有中医特色的生存期预后判别模型，并应用于临床。

通过对中医治疗人群特征的筛选、预后判别模型的建立及后续治疗方案的制定，可使晚期食道癌患者中医治疗更规范、有效，对患者预后有更准确的把控，使更多晚期食道癌患者从中医治疗中获得更长的生存期、更好的生活质量。