β-环糊精及其衍生物用作药物载体的研究进展

李沁园 娄丽娜 龙晓露 杨羽 许艳玲

摘 要：环糊精与不同药物包合可改变药物的理化性质、增强稳定性、提高生物利用度、减少不良反应并改善药理作用；将β-环糊精改性获得的衍生物可增强药物的抗肿瘤活性，减轻抗肿瘤药物的细胞毒性，产生缓释控释作用。着重对近年来β-环糊精与抗生素、抗毒素、抗结核病药形成的包合物及β-环糊精衍生物对多柔比星、喜树碱、紫杉醇抗癌药的研究进展进行综述，为今后环糊精及其衍生物用作药物载体，尤其是抗肿瘤药物的使用，提供了参考依据。

关键词：β-环糊精；包合物；抗肿瘤药物；喜树碱；缓释控释

基金项目：2018年天津农学院大学生创新创业训练计划项目“环糊精封孔介孔二氧化硅纳米药物载体的制备及其响应性研究”（201810061126）

1 环糊精及其衍生物概述

环糊精是一类具有锥形空心圆柱形结构的半天然环状低聚寡糖，通常由许多链状呈环形的葡萄糖单元组成，当单元分子数目为6、7、8时，分别称为α-、β-和γ-环糊精，而β-环糊精因不具有毒性、价格低廉、容易获取并可增强疏水性药物溶解性的特点而被广泛应用[1]。由于外部亲水性较强，易吸引亲水性分子，而内腔疏水性较强，可包裹疏水性分子的特点，环糊精常作为主体将各种具有疏水性质的分子包裹于空腔中，使分子对酸及淀粉酶的耐受性强，产生较好的热稳定性且不易分解。很多药物的水溶性差，性质不稳定，当β-环糊精与其形成包合物后，可改变药物的某些物理、化学性质，例如溶解度提高、稳定性增强、生物利用度提高、不良反应减少等。另外，将不同官能团引入环糊精，能形成新的环糊精衍生物，承载药物后可明显延长药物在体内的滞留时间、增强药物的靶向性、提高生物利用度、改善药物性质。下面对β-环糊精及其衍生物用作药物载体，包合抗癌药物、抗生素药物等方面的应用进行阐述。

2 β-环糊精衍生物包合抗癌药物的研究进展

通过对β-环糊精进行修饰，引入Fe3O4纳米微球、葡聚糖-苯并咪唑纳米凝胶、聚（N-异丙基丙烯酰胺）、超支化聚甘油等形成不同结构的复合物，使其应用于抗癌药物，可增加聚合物的载药量、增强水溶性、抑制肿瘤生长、减轻抗癌药物的细胞毒性；能改变药物在肿瘤部位的分布，实现药物的缓释控释作用[2]。本研究将介绍近年来对多柔比星、喜树碱、紫杉醇3种重要抗癌药物的研究进展。

2.1 β-环糊精包合多柔比星的研究

多柔比星，也称阿霉素，是一种广谱抗恶性肿瘤药，通过嵌入脱氧核糖核酸（Deoxyribo Nucleic Acid，DNA）抑制核酸的合成，影响肿瘤细胞的生成。用β-环糊精包合Fe3O4纳米微球形成包合物，将阿霉素装入其中形成的载药系统，可提高载药量，在pH=7.4的磷酸盐缓冲液中缓慢释放，在体外产生缓释作用[3]；葡聚糖-苯并咪唑对pH具有响应性，在pH=7.4时，能负载抗肿瘤药物阿霉素，在pH=5.3时，自动释放。通过调节pH，可作为抗癌药物的载体，接入β-环糊精形成超分子交联的纳米凝胶，可以负载阿霉素。阿霉素在pH=5.3时，可从药物输送系统中释放80%，pH=7.4时，释放效果明显减弱至40%。这种纳米凝胶产生的交联作用可提高载体的稳定程度，增加载药量，并且通过调节不同的pH对药物起到缓释作用[4]；聚（N-异丙基丙烯酰胺）由多个N-异丙基丙烯酰胺聚合而成，其表面既有疏水基团又有亲水基团，且对温度较为敏感，若在β-环糊精和偶氮苯包载阿霉素时引入聚（N-异丙基丙烯酰胺），形成的空心纳米球可通过改变温度控制阿霉素的释放[5]。

2.2 β-环糊精包合喜树碱的研究

喜树碱是从喜树中提取的生物碱，为植物类抗癌药物，通过抑制核酸的合成来诱导肿瘤细胞凋亡，但具有毒副作用较大、稳定性较差的特点。环糊精聚合物通过包合喜树碱，能提高其溶解性、稳定性和释放速率，改善了药物的释放率，使累积释放量占总载药量的百分比增加[6]。合成负载喜树碱的交联羧甲基-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合物，在一定条件下，喜树碱可从磁性纳米载体中释放并杀死癌细胞，还可减少对正常细胞的损伤[7]；将喜树碱与金刚烷胺相连，再连接甲氧基-聚乙二醇-β-环糊精，形成包裹喜树碱的大分子复合物甲氧基-聚乙二醇-β-环糊精/喜树碱-金刚烷胺纳米胶束，可以控制喜树碱在肿瘤细胞中的释放[8]；将羟基喜树碱与β-环糊精-聚乙二醇结合形成β-环糊精-聚乙二醇-羟基喜树碱聚合物，通过高渗透长滞留效应（Enhanced Permeability and Retention Effect，EPR）改變聚合物在肿瘤部位的靶向分布，降低羟基喜树碱的副作用，提高其水溶性和稳定性[2]；用羟丙基-β-环糊精包合羟基喜树碱，可提高羟基喜树碱的溶解度，使其在体外产生缓释作用，其中，40%羟丙基-β-环糊精产生明显的增溶现象，包合后的羟基喜树碱在水中的溶解度可提高近200倍[9]。2.3 β-环糊精包合紫杉醇的研究

紫杉醇也称红豆杉醇，为应用广泛的临床一线抗癌药物，但稳定性差，缺乏肿瘤靶向性，导致毒副作用较为严重。羟丙基-β-环糊精包合紫杉醇可明显提高药物的溶解度和稳定性；若将羧基化氧化石墨烯与羟丙基-β-环糊精复合，利用前者亲水的性质和后者生物相容性较好的特点，包合紫杉醇形成纳米复合微球，产生载药量增加、生物活性及血液相容性好、对肿瘤的抑制作用明显增强的良好效果[10]；β-环糊精与超支化聚甘油形成的共聚物可承载药物紫杉醇，增加载药量及药物的释放量，控制药物的释放速率，用于药物的负载、输送和缓释，还可作为鼻腔胰岛素的输送和缓释载体，具有良好的生物兼容性，通过增强胰岛素的吸收，显著降低血糖浓度[10]；若用环糊精聚合物将具有抗癌作用的紫杉醇和金丝桃素包合，可使二者产生协同效应，在增强疗效的同时延缓耐药性的产生[11]。

3 β-环糊精及其衍生物包合其他药物的研究进展

下面主要介绍β-环糊精与阿魏酸、抗毒素白藜芦醇、抗生素阿莫西林、抗菌药氧氟沙星、抗结核病药利福平、异烟肼、吡嗪酰胺几种药物的包合作用。

利福平、异烟肼、吡嗪酰胺是对结核杆菌有较强抗菌作用的抗生素，主要用于治疗结核病。当3者与环糊精采用适当物质的量比复合时，可促进药物吸收，提高药物稳定性、热稳定性及生物利用度[12]。白藜芦醇具有抗炎、抗癌、抗氧化作用，还可用于心血管保护，但在水中的溶解性较差，体内生物利用度低，因此，影响其广泛应用，用β-环糊精包合后可提高吸收峰浓度，延长半衰期，利于口服给药，增强体内吸收能力，还可提高其水溶性及生物利用度，而加入羟丙基-β-环糊精，壳聚糖粘附后形成的缓释微球，可延长药物在体内的停留时间，进一步增强作用[13]。阿魏酸是肉桂酸的衍生物，对人体起到美白、抗氧化、抗衰老作用，主要用于治疗心脑血管疾病和白细胞减少，但存在易氧化、水溶性小且会对皮肤造成刺激的缺点，通过β-环糊精包合，可增强阿魏酸的血溶性、防止其被氧化、减弱对皮肤的刺激，具有缓释作用，适用于局部用药[14]；利用磺丁基醚-β-环糊精包合水溶性小的阿魏酸，可显著提高其溶解度，制成溶液型注射剂，可扩大其应用范围。阿莫西林为常见的青霉素类抗菌药物，杀菌效果明显，但存在水溶液稳定性差、易水解的缺点，β-环糊精将其包合可提高溶解度及溶出速率，若对其进行修饰形成乙酰基β-环糊精，可明显增强药物的化学稳定性[15]。

4 结语

在食品、环境、化工、农药、医药学等方面，环糊精及其衍生物将会有更光明的应用前景，通过对环糊精的改性可获得比原有环糊精更优良的性质，扩大其应用范围。近年来，国外已有一些含环糊精包合物的医药制剂品种上市，例如地塞米松软膏剂、吡罗昔康片剂及栓剂、奥美拉唑片剂及肠溶胶囊、碘含漱剂、苯海拉明咀嚼片等。其中，环糊精可作为稳定剂和掩味剂，加速溶出、增溶、抑制挥发、提高溶解度、降低毒副作用，从而提高生物利用率。与国外相比，我国对环糊精的利用还不够充分，希望未来能对其进行更广泛、全面的研究和应用。

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